Из Москвы Константина Острожского перевезли в Вологду. В 1503 году Московское государство и Великое княжество Литовское подписали перемирие на 6 лет – к Москве отошли 20 городов и 70 волостей, Чернигов, Брянск, Гомель, Стародуб.

В 1505 году умер московский князь Иван III, на престол сел его сын Василий III. Он вызвал из Вологды К.Острожского и в очередной раз предложил князю поступить на службу. Альтернативой было пожизненное заключение в Вологде. 18 октября 1506 года князь Константин присягнул московскому великому князю.

К. Острожский был назначен командовать пограничными войсками. В августе 1507 года ему удалось бежать, он ушел от погони и в конце сентября вернулся в Вильно. Новый великий князь Литовский Сигизмунд дал ему должность старосты Брацлавского, Волынского, Луцкого. Война с Московским государством и Крымом продолжалась, за несколько лет сменилось несколько великих литовских гетманов. Великий князь Литовский Сигизмунд вновь назначил Константина Острожского великим гетманом литовским. Князь несколько раз разбил орды крымских татар, успешно воевал против московских войск – в октябре 1508 года Великое княжество Литовское и Московское государство заключили очередное перемирие.

В 1509 году князь Константин Острожский женился на княжне Татьяне Гольшанской, получил за нее в приданое часть Гольшан и Глуска, Смолевичи, Житин, Шашолы, Свираны. Он владел землями на Волыни, в Беларуси, Литве, Туровом, Смолянами, Сушей – и стал вторым по значению землевладельцем в Великом княжестве Литовском.

С 1510 года князь Острожский опять начал отбивать нападения на Княжество крымских татар, некоторые из отрядов которых доходили до Вильно. Князь Константин получил особые, диктаторские полномочия. В 1512 году началась новая война с Московским государством.

Против Польской Короны и Великого княжества Литовского совместно выступили Москва, Дания, Австрия, Саксония. Захваченные земли предполагалось разделить между союзниками. В 1514 году войска Василия III штурмом взяли Смоленск, за ним Мстиславль, Дубровно, Кричев.

Под Оршей восьмидесятитысячное войско Василия III у реки Крапивны встретили тридцать тысяч воинов великого гетмана Литовского Константина Острожского.

Московские войска возглавляли военачальники И.Челяднин и М.Булгаков-Голица. К.Острожскому помогали Ю.Радзивилл и И.Сапега. Генеральное сражение всей войны произошло 8 сентября 1514 года в пяти километрах от Орши.

Войска Острожского без противодействия московских войск переправились через Днепр – Челяднин самоуверенно заявил – «пусть переправляются, нам будет легче их разбить сразу».

Московское войско стояло в три линии, фланги прикрывала конница, впереди встал сторожевой полк, сзади – резерв. Линия фронта растянулась на 5 километров. Артиллерии почти не было. Польско-литовско-белорусская армия стояла в двух линиях, конные и пешие полки чередовались с орудиями и пищалями. Челяднин, используя численное преимущество москвичей, атаковал по всему фронту. Несколько атак было отбито, но натиск противника усиливался. В контратаку повел хоругви сам Константин Острожский – «в бой, сором убегать, лучше на поле лечь со славой; теперь вперед, дети, теперь будьте мужами».

Рукопашный бой шел по всему фронту. Князь Константин сумел применить любимый тактический прием московских войск – ложное отступление. Его хоругви начали отходить, за ними бросились московские полки. Конница заманила москвичей к лесу и неожиданно разошлась, противник с размаху летел на замаскированные пушечные батареи. Несколько залпов в упор положили первые ряды московской конницы, а на их место влетали новые полки – и тоже попадали под губительный орудийный огонь. Наконец задние ряды смогли остановить и развернуть коней. На отступавших вынеслись хоругви Острожского. Московское войско побежало по всей линии фронта. Его преследовали и рубили несколько километров. Константин Острожский рассчитался за Ведрошь и плен.

В московском войске погибло более 30 000 человек. Хронисты писали, что река Кропивна остановила свое течение из-за большого количества «московских людей, которые кидались с крутого берега и тонули в её волнах». В плен попали воеводы Челяднин, Булгаков-Голица, детей боярских более пятисот. Захвачен был и весь московский обоз.

Победа под Оршей получила большой международный резонанс, союз противников будущей Речи Посполитой фактически распался. В декабре 1514 года великий гетман Литовский с триумфом вернулся в Вильно.

Война Великого княжества Литовского и Московского государства с переменным успехом шла до 1522 года. В этом году было подписано перемирие, Смоленск остался за Москвой.

В 1522 году князь Константин стал и трокским воеводой, – овдовевший гетман вторично женился на княжне Александре Олелькович.

Зимой 1526–1527 годов на Волынь ворвалась очередная крымская орда. 27 января 1527 года недалеко от Киева войска великого князя Литовского полностью разгромили татар – князь Константин получил триумф в Кракове. О победе над татарами была написана книга и издана в Нюрнберге – о Константине Острожском заговорили в Европе.