В 1598 году, после смерти царя Фёдора Ивановича, Шуйский и по знатности своего рода, и по близости к пресекшейся династии казался наиболее верным претендентом на трон. Но царём стал Борис Годунов. В 1604 году, после того как в русских пределах появился претендент, называвший себя царевичем Димитрием, Шуйский на Красной площади при большом стечении народа несколько раз повторил, что это несомненный самозванец, так как сам он своими руками погребал в Угличе настоящего царевича. Успокоенный этими заверениями Годунов в январе 1605 года послал Шуйского с войском против «Дмитрия». Шуйский сразился с претендентом и нанёс ему поражение при Добрыничах. Но потом война приняла затяжной характер. Между тем Борис Годунов умер. В мае 1605 года всё войско присягнуло «царевичу».

Шуйский вместе с другими боярами также признал Дмитрия царём. Впрочем, он ни минуты не сомневался, что имеет дело с самозванцем. 20 июня Дмитрий въехал в Москву, а уже 23-го Шуйского схватили за крамолу. Донесли, что он объявил торговому человеку Фёдору Коневу и какому-то Косте-лекарю, что новый царь не является сыном Грозного, и поручил им разглашать это тайно в народе. Дело, однако, быстро вышло наружу, и Дмитрий велел судить Шуйского Земскому собору. По свидетельству наших летописей, князь Василий в этих трудных обстоятельствах держался с твёрдым достоинством. Он не только не отрёкся от своих слов, но даже под пыткой продолжал повторять, что под личиной Дмитрия скрывается самозванец. Он не назвал никого из своих соумышленников и был один приговорён к смертной казни: братьев его лишили только свободы. 25-е число назначено было для исполнения приговора. Шуйский был вывезен к плахе, уже прочитана была ему сказка, или объявление вины, уже простился он с народом, объявив, что умирает за правду, за веру и народ христианский, как прискакал гонец с объявлением помилования. Казнь заменена была ему ссылкой. Но и это наказание не было исполнено. 30 июля, венчаясь на царствие, Дмитрий объявил прощение всем опальным. В числе прочих вернулись и Шуйские, которые, кажется, даже не успели доехать до места ссылки. Им было возвращено боярство и все их вотчины. Утвердившись в прежней власти, князь Василий Иванович немедленно возобновил и свои интриги. Но теперь он действовал осторожнее и готовил переворот более тщательно.

Вскоре к заговору пристали князья Василий Васильевич Голицын и Иван Семёнович Куракин. Бояре положили между собой прежде всего убить царя, а потом уже решать, кто из них будет править. При этом поклялись, что новый царь не должен никому мстить за прежние досады, но по общему совету управлять Российским царством. Условившись со знатными заговорщиками, Шуйский стал подбирать других, из народа, успел привлечь на свою сторону 18-тысячный отряд новгородского и псковского войска, стоявший возле Москвы и назначенный к походу на Крым. Около четырёх утра 17 мая 1606 года ударили в колокол на Ильинке, у Ильи Пророка, на новгородском дворе, и, разом заговорили все колокола московские. Толпы народа хлынули на Красную площадь; там уже сидели на конях бояре и дворяне, числом до двухсот, в полном вооружении. Не дожидаясь, пока соберётся много народу, Шуйский в сопровождении одних приближённых въехал в Кремль через Спасские ворота, держа в одной руке крест, в другой меч. Подъехав к Успенскому собору, он сошёл с лошади, приложился к образу Владимирской Богоматери и сказал окружающим: «Во имя Божие идите на злого еретика». Толпы двинулись ко дворцу. Дмитрий, узнав в чём дело, перебежал по галерее к каменному дворцу, хотел по подмосткам спуститься на землю, но упал с высоты 15 сажен во двор и сильно разбился. Стрельцы, не бывшие в заговоре, подобрали его, сначала не хотели отдавать, но потом вступили в переговоры. В то время как страсти всё более накалялись, некто Григорий Валуев подскочил к раненому и застрелил его. После того как цель заговора была достигнута, Шуйскому потребовалось много сил, чтобы остановить своих разошедшихся сторонников. Семь часов кряду в городе шла резня. По одним известиям, поляков было убито 1200 или 1300 человек, а русских — 400, по другим — одних поляков 2135 человек, иные же полагают — 1500 поляков и 2 тысячи русских.

19 мая в 6 часов утра купцы, разносчики, ремесленники собрались на Красной площади. Бояре, придворные чины и духовенство вышли к народу и предложили избрать нового патриарха, который должен был стоять во главе временного правления и разослать грамоты для созыва советных людей из городов. Но на предложение бояр толпа закричала, что царь нужнее патриарха, а царём должен быть князь Василий Иванович Шуйский. Этому провозглашению толпы, только что ознаменовавшей свою силу убийством Дмитрия, никто не осмелился противодействовать, и Шуйский был даже не избран, а выкрикнут царём. 1 июня 1606 года он венчался на царство без малейшей пышности, будто человек, вступающий в тайный брак или стыдящийся своего ничтожества. Новый царь был маленький старик 53 лет от роду, очень некрасивый, с подслеповатыми глазами, начитанный, очень умный и очень скупой. Сразу вслед за тем был возведён на престол новый патриарх — бывший митрополит казанский Гермоген, известный своим сопротивлением неправославным поступкам Дмитрия.

Переворот, происшедший в Москве, породил новую смуту. В особенности бурный характер приняли события на Украине. Здесь никогда не было недостатка в удалых и отважных людях. Теперь же их явилось даже с избытком. Войска, собранные под Ельцом, избрали предводителем Истому Пашкова и присягнули все до единого стоять за законного царя Дмитрия. В то же время из Польши явился Иван Болотников и объявил, что виделся за границей со спасшимся Дмитрием и тот поручил ему возглавить восстание. С 1300 казаками Болотников пришёл под Кромы и наголову разгромил 5-тысячный царский отряд. С этого времени его имя стало широко известно, и множество ратных людей стали стекаться под его знамёна. Грамоты Болотникова произвели мятеж, охвативший Московскую землю подобно пожару. В Венёве, Туле, Кашире, Алексине, Калуге, Рузе, Можайске, Орле, Дорогобуже, Зубцове, Ржеве, Старице провозгласили Дмитрия. Дворяне Ляпуновы подняли именем Дмитрия всю Рязанскую землю. Возмутился Владимир со всей землёй. Во многих поволжских городах и отдалённой Астрахани провозгласили Дмитрия. Из крупных городов только Казань, Нижний Новгород, Новгород и Псков сохранили верность московскому царю. А из окраинных городов сильное усердие к Шуйскому показал Смоленск. Жители его не любили поляков и не ждали ничего хорошего от царя, посаженного ими.

Осенью 1606 года Болотников двинулся походом на Москву. Города сдавались ему один за другим. 2 декабря он был уже в селе Коломенском. К счастью для Шуйского, в армии Болотникова сделалось раздвоение. Дворяне и дети боярские, недовольные тем, что холопы и крестьяне хотят быть равными им, не видя при том Дмитрия, который мог бы разрешить между ними споры, стали убеждаться, что Болотников их обманывает, и начали отступать от него. Братья Ляпуновы первые подали этому отступлению пример, прибыли в Москву и поклонились Шуйскому, хотя и не терпели его. Болотников был разбит юным князем Михаилом Васильевичем Скопиным-Шуйским и ушёл в Калугу. Но с наступлением лета силы его опять начали увеличиваться пришедшими казаками. Явился новый самозванец, именовавший себя царевичем Петром, небывалым сыном царя Фёдора Ивановича. Болотников пошёл к Туле и соединился здесь с Петром. Тогда Шуйский принял меры решительные: разосланы были строгие приказы собираться отовсюду служилым людям, монастырские и церковные вотчины должны были также выставить ратников, и таким образом собралось до 100 тысяч человек, которыми царь решился сам предводительствовать. 5 июня 1607 года на реке Восме он встретил объединённую армию мятежников. Целый день шло упорное сражение, и Шуйский одержал победу. Болотников и царевич Пётр отступили в Тулу, а Шуйский начал осаду. Некто Кровков предложил царю затопить город, запрудив реку Упу. Сначала Шуйский с боярами смеялись над этим предложением, но потом дали Кровкову полную волю. Тот велел каждому из ратных людей привезти по мешку с землёй и начал прудить реку: вода обступила город, влилась внутрь его, пресекла все сообщения жителей с окрестностями. Настал голод, и Болотников с Петром вошли в переговоры с царём, соглашаясь сдаться, если Василий обещает им помилование. Шуйский обещал пощаду. 10 октября 1607 года Тула сдалась, однако царь своё слово не сдержал. Петра повесили немедленно. Болотникова сослали в Каргополь и там утопили. Шуйский с торжеством возвратился в Москву, хотя знал уже о появлении нового самозванца.

Ещё в начале июня объявился в Стародубе подозрительный молодой человек, который назвался родственником Нагих и всюду распространял слухи, что Дмитрий жив. Когда же стародубцы подступили к нему с решительными вопросами, он самого себя объявил Дмитрием. Кто был этот Лжедмитрий, неизвестно, но затея его увенчалась поначалу полным успехом. Около самозванца стала быстро собираться дружина, над которой он поставил начальником пана Маховецкого. Весной 1607 года он двинулся на Москву. Повторилось то же, что было прежде с первым Дмитрием и Болотниковым, — город за городом сдавались самозванцу без сопротивления, а царские войска, имевшие огромный численный перевес, терпели только поражения. 1 июня войско приблизилось к столице и стало лагерем в Тушино. Казалось, окончательное торжество Лжедмитрия не за горами. Но тут отношение к нему народа переменилось. Когда тушинцы осадили Троицкий монастырь, то встретили под его стенами ожесточённое сопротивление. Примеру знаменитой Сергиевой обители стали следовать и другие города, сначала робко, но потом всё более уверенно. Этому в немалой степени способствовали бесчинства тушинцев. Бесчисленные шайки казаков бродили тогда по всей Русской земле и именем Дмитрия творили такие чудовищные преступления, перед которыми бледнели воспоминания об опричнине Грозного. Прежде других возвратились под власть Шуйского северные города: Галич, Кострома, Вологда, Белоозеро, Устюжна, Городец, Бежицкий Верх, Кашин. К ним присоединились Владимир и Ярославль. Шуйский чутко уловил перемену в общественном сознании и в своих грамотах стал обращаться прямо к землям с увещанием сохранять единство, собираться всем вместе. «А если вскоре не соберутся, — писал он, — а станут все врозь жить и сами за себя не станут, то увидят над собою от воров конечное разорение, домам запустение, жёнам и детям поругание; и самим себе будут, и нашей христианской вере, и своему отечеству предатели».

Вскоре к внутренней смуте прибавилась ещё и внешняя война. В сентябре 1609 года польское войско под командованием короля Сигизмунда осадило Смоленск. Горожане упорно сопротивлялись врагу. Стараясь умножить свои силы, король прислал в Тушино строгое повеление ко всему польскому рыцарству идти к нему на помощь. Вожди тушинских поляков долго были в нерешительности, как им поступить. С самозванцем перестали считаться, в глаза честили его мошенником и обманщиком. В декабре самозванец тайком уехал в Калугу. После этого часть тушинцев поехала за ним, другие в Москву с повинной. Положение Шуйского ненадолго укрепилось. Но 24 июня 1610 года его брат князь Дмитрий Шуйский, шедший с войском на помощь Смоленску, был наголову разбит гетманом Жолкевским у Клушина. Самозванец вновь двинулся на Москву, взял Серпухов, Каширу и 11 июля стал у села Коломенского.