Один из видов функционального антагонизма для токсикологии имеет особое значение. Это — конкурентный антагонизм при взаимодействии яда и антидота с одними и теми же рецепторами клеток, что приводит (в зависимости от их концентрации) к определенному эффекту, свойственному одному из этих комбинирующихся в организме веществ. Отсюда следует, что сущность конкурентного антагонизма состоит именно в том, что присутствие в организме антагониста уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с агонистом (в нашем примере — с токсичным фармакологическим агентом), а его итогом, как правило, является противоположное по направлению действие яда и антидота на одни и те же клеточные элементы. Иной характер взаимоотношений яда и антидота можно видеть на примере так называемого независимого антагонизма. [67] О нем принято говорить тогда, когда яд и антидот действуют на разные клеточные элементы или на функционально различные и самостоятельные рецепторные биохимические структуры одних и тех же клеток и тем самым стимулируют или тормозят те или иные физиологические функции.

Интерес токсикологов проявляется еще к одному виду функционального антагонизма, известному под названием неконкурентного антагонизма. Считается, что 2 вещества — яд и антидот — неконкурентно действуют на биохимическую рецепторную структуру, если они реагируют с достаточно удаленными друг от друга, но взаимозависимыми ее функциональными группами (рецепторами). В том случае, когда данная структура представлена ферментом, одно из комбинирующихся веществ взаимодействует с его активным центром (центрами), а другое — с участком фермента вне активного центра. Последний называют аллостерическим в отличие от изостерического, который включает активные центры фермента. Воздействуя на аллостерический участок рецепторной структуры, антидот может изменять функциональные свойства активного центра и благодаря этому влиять на прочность его связи с молекулой яда. С точки зрения возможного применения антидотов, естественно, наибольший интерес представляет такое неконкурентное взаимодействие двух веществ, которое приводит к ослаблению или подавлению эффекта одного из них. Таким образом, различные виды функционального антагонизма взаимодействующих в организме химических веществ дают основание рассматривать как особую группу такие антидоты, специфический эффект которых проявляется без непосредственного их контакта с ядом. Поэтому вполне будет оправдано их объединение под общим названием антидоты непрямого действия.

Еще в 1818 г. Орфила сформулировал четкие требования, которым должно удовлетворять противоядие. Он считал, что это название можно присвоить веществу, обладающему следующими свойствами: [68]

1) необходимо, чтобы его можно было принимать большими дозами без всякой опасности;

2) оно должно действовать на яд, будь то жидкий или твердый, при температуре человеческого тела или еще более низкой;

3) его действие должно быть быстрым;

4) оно должно связываться с ядом в среде желудочного, слизистого, содержащего желчь и других соков, которые могут содержаться в желудке;

5) наконец, действуя на яд, оно должно лишать его вредных свойств.

Эти положения в большой степени сохраняют свое значение и в настоящее время. Так, весьма современно звучит требование о необходимости быстрого действия противоядий и об устойчивости их по отношению к пищеварительным сокам. Однако не следует забывать, что во времена Орфила были известны только те антидоты, которые непосредственно реагируют с ядами. Поэтому,. естественно, тогда не учитывались такие новые их свойства, как например способность воздействовать па определенные физиологические функции или защищать биологические структуры от токсического влияния.

Надо иметь в виду, что многие современные противоядия — сильнодействующие, а подчас и весьма токсичные синтетические препараты. Следовательно, применение их возможно только в определенных допустимых дозах, и тем из антидотов, которые при прочих равных условиях обладают большой терапевтической широтой, токсикологи отдают предпочтение. К сожалению, большинство быстродействующих современных антидотов разрушается в желудочно-кишечном тракте, что диктует необходимость вводить их в организм парентерально, т. е. посредством подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в виде вдыхаемого аэрозоля. Понятно, что данное обстоятельство затрудняет применение многих антидотов во внебольничной обстановке. Однако в последнее время созданы специальные приспособления в виде шприцев-тюбиков различных типов, с помощью которых можно вводить антидоты внутримышечно и подкожно в порядке само- и взаимопомощи на производстве и в домашних условиях. Вместе с тем химики-синтетики и токсикологи стремятся создать такие антидотные препараты, которые бы сохраняли свое фармакологическое действие при приеме внутрь. Одним из них является тарен — таблетированный антидот, используемый при интоксикациях фосфорорганическими ядами.

Все большее распространение получают теперь химические соединения, избирательно воздействующие на функции нервной системы. Это связано, во-первых, с постоянно увеличивающимися возможностями контакта современного человека с большим числом нейротоксических веществ в промышленности и сельском хозяйстве (препараты группы гидразина, ФОС, карбаматы и др.) и, во-вторых, с расширением диапазона применения средств предупреждения и лечения различных нервно-психических расстройств (транквилизаторы, антидепрессанты, наркотики, аналептики и др.). Достоверные научные данные дают основание объединить названные группы веществ одним общим фармакологическим свойством — способностью влиять на передачу нервного импульса. Наиболее демонстративно это иллюстрируется рассмотрением биохимических аспектов действия ФОС и соответствующих антидотов.

Синтезированные впервые в конце прошлого века ФОС привлекли к себе особенно пристальное внимание химиков и токсикологов с середины 30-х годов, когда их свойства более тщательно были исследованы из-за неожиданно обнаруженной высокой токсичности. Именно тогда в одной из лабораторий германской фирмы «И. Г. Фарбениндустри» под руководством Шрадера были синтезированы фосфорорганические инсектициды, проявлявшие биологическую активность в очень малых дозах. В дальнейшем в связи с подготовкой фашистской Германии к химической войне эта лаборатория переключилась на работы по созданию высокотоксичных ФОС, предназначенных для военных целей. Там были синтезированы такие известные отравляющие вещества из этого класса, как табун, зарин, зоман.

Распространение ФОС обусловлено прежде всего повсеместным их использованием в качестве ядохимикатов. Достаточно назвать в связи с этим такие инсектициды, как хлорофос, фосфамид, карбофос, октаметил. Возрастает и число фосфорорганических медикаментозных средств, используемых в невропатологии, офтальмологии, хирургии (армии, фосфакол, фосарбид и др.). Множество ФОС применяется в химической промышленности, в частности, в качестве исходных и промежуточных продуктов органического синтеза.

В нашей стране большие заслуги в синтезе и разработке способов применения ФОС, имеющих народнохозяйственное значение, принадлежат казанской школе химиков-органиков, возглавляемой академиком Б. А. Арбузовым. Обширные исследования были проведены этими учеными в области превращения эфиров кислот трехвалентного фосфора в эфиры фосфоновых кислот. Советскими и зарубежными исследователями были раскрыты и многие другие химические свойства этих веществ. Однако, как справедливо отмечает Франке (ГДР), «развитие химии ФОС отнюдь не завершено. Среди этих соединений можно ожидать появления еще более токсичных веществ. Большие возможности комбинаций, заметное изменение свойств при небольших изменениях строения создают богатое поле деятельности для химиков, фармацевтов, врачей, биологов, физиологов и др.». [69]