Рассмотрим далее токсикологические особенности гидразина (N2H4) и его соединений, которые широко используются в промышленности (производство пластических масс, синтетических смол, каучука, красителей, взрывчатых веществ и др.), как ядохимикаты и химические реактивы, а также в клинической медицине при лечении туберкулеза, опухолевых заболеваний и в качестве психофармакологических средств. Кроме того, соединения гидразина как сильные восстановители применяются для стабилизации жиров, фруктовых соков и других продуктов, о некоторые из них используются как регуляторы роста растений. Несмотря на различия в химическом строении отдельных представителей этого класса соединений, их объединяют важнейшие признаки резорбтивного действия, которые мало зависят от путей поступления веществ в организм. При воздействии на организм больших доз гидразина и высокотоксичных веществ, синтезированных на его основе, на первый план выступают расстройства со стороны нервной системы: головная боль, возбуждение, судороги, потеря сознания, параличи, а также симптомы поражения печени.

Теперь не вызывает сомнения, что основным первичным объектом их токсического воздействия на молекулярном уровне является уже знакомый нам фермент глутаматдекарбоксилаза, а во взаимодействие с ядами вступает ее кофермент — пиридоксальфосфат. Один из возможных механизмов такой реакции представлен в виде следующей схемы:

Таким образом, гидразин и его соединения блокируют реакцию превращения глутаминовой кислоты в ГАМК. Имеются данные, согласно которым ряд гидразинов связывает также ГАМК-трансаминазу и, кроме того, тормозит синтез пиридоксальфосфата. Тем самым еще больше усложняется цепь нарушений передачи импульсов в центральной нервной системе, главным образом — тормозных. Этим, однако, не ограничивается механизм влияния рассматриваемых ядов на организм. Считается доказанным, что многие из них, подобно сероуглероду, ингибируют и моноаминоксидазу, а следовательно, тормозят окислительное дезаминирование катехоламинов и серотонина и приводят к их накоплению в адренергических структурах. Это в свою очередь вызывает избыточную функцию адренорецепторов центральной нервной системы и, по-видимому, лежит в основе возникновения таких симптомов, как психомоторное возбуждение, эйфория и т. п.

Итак, изложенное показывает, что многие ядовитые вещества вмешиваются в обмен биогенных аминов посредством блокирования пиридоксалевых ферментов. Основываясь на приведенных молекулярных механизмах и по аналогии с антихолинэстеразными ядами (см. с. 65), можно наметить несколько рациональных направлений антидотного воздействия на течение интоксикаций этими веществами. Однако существующие знания о структуре и биохимических свойствах адренореактивных систем и механизмах ингибирования пиридоксалевых ферментов позволяют реализовать (или предсказать реализацию в скором будущем) только те из них, при которых осуществляется:

а) заместительное действие противоядия и

б) влияние па функцию адренорецептивных структур

Витамины B6, или пиридоксин

, согласно экспериментальным и клиническим данным, проявляет выраженные антидотные свойства при отравлениях сероуглеродом, другими дитиокарбаматами и трихлорэтиленом. Например, при сероуглеродной интоксикации под воздействием пиридоксина наблюдается снижение циркуляции яда в крови и повышение его выделения с мочой, что, по-видимому, говорит об образовании нетоксичного комплекса сероуглерода с антидотом. [93] Не менее ценен пиридоксин и как антидот при гидразиновых интоксикациях. Биохимическая роль его здесь закономерна с учетом ферментного механизма действия данных ядов. А поскольку антидотный эффект пиридоксина проявляется на фоне уже развившейся интоксикации, то нельзя исключить способность этого вещества отрывать молекулы яда от блокированных пиридоксалевых ферментов с последующей их детоксикацией, т. е. действовать подобно реактиваторам холинэстераз. Надо учитывать также, что введение в организм пиридоксина как необходимого компонента названных ферментов облегчает и ускоряет синтез новых их молекул, а это, естественно, способствует нормализации нарушенного обмена медиаторов и торможению токсического процесса. Перед нами, таким образом, пример удачного использования заместительного противоядия — аналога одного из биохимических объект в воздействия токсичного вещества. Тем самым для борьбы с отравлениями используется способ, практическую значимость которого еще более 35 лет назад предсказал профессор Н. В. Лазарев. Он писал: «…вполне естественно надеяться, что в целом ряде случаев, вводя извне „сырые материалы“, нужные для синтеза фермента, деятельность которого угнетается ядом, мы сможем увеличить количество этого фермента, а тем частично вознаградить клетки за потерю молекул последнего в результате отравления». [94] Справедливость этих слов можно будет видеть и на примерах использования других антидотов.

Витамин В6 (в виде хлорида пиридоксина) при острых отравлениях рекомендуется назначать в больших дозах. [95] В то же время при хронических формах отравлений, а также с профилактической целью применяются сравнительно небольшие его количества. Так, специально разработанная сотрудниками Ленинградского НИИ гигиены труда и профессиональных заболеваний инструкция [96] рекомендует для нормализации функциональных сдвигов в организме при хронической интоксикации сероуглеродом ежедневную дозу пиридоксина, равную 50 мг (1 мл 5%-ного раствора). С этой же целью инструкция предписывает комбинировать пиридоксин с глутаминовой кислотой. Механизм ее действия, как считают, [97] состоит прежде всего в химическом связывании яда и ускорении его выведения из организма. С другой стороны, в качестве антидота глутаминовая кислота должна рассматриваться и как биохимический предшественник ГАМК. Это ее свойство может оказаться полезным для специфического воздействия на течение и других интоксикаций, при которых нарушается обмен данного медиатора. [98]

В последнее время для лечения различных нарушений функционирования центральной нервной системы все больше используется гаммалон — препарат гамма-амино-масляной кислоты. Его назначают внутрь в таблетках по 0,25 г и для введения в вену в виде 5%-ного раствора. Можно предположить, что этот препарат найдет практическое применение и как заместительное антидотное средство в первую очередь при гидразиновых отравлениях.

Тот факт, что яды-ингибиторы моноаминоксидазы имеют химическое сродство к меди, входящей в состав данного фермента, давно наводил исследователей на мысль о применении этого микроэлемента при соответствующих отравлениях. И действительно, оказалось, что соединения меди, в частности уксусномедная соль, препятствуют развитию нарушений обмена веществ при сероуглеродной и гидразиновых интоксикациях, резко понижают накопление этих ядов и продуктов их превращений в организме, а также нормализуют метаболизм биогенных аминов. Все это, несомненно, свидетельствует о том, что препараты меди проявляют свойства антидотов. Вполне оправданы поэтому рекомендации по их практическому применению. Так, в настоящее время предписывается дополнительно вводить ацетат меди (совместно с пиридоксином) в рацион лечебно-профилактического питания лиц, контактирующих на производстве с сероуглеродом и другими дитиокарбаматами, а также обязательно включать его в комплекс антидотных средств при соответствующих интоксикациях.

Теоретически антидотньм эффектом при интоксикации ядами-ингибиторами пиридоксалевых ферментов должны обладать (по аналогии с холинолитиками) препараты, которые обратимо, но быстро и на достаточно длительный срок выключают адренорецепторы из механизма нервной передачи. Такими свойствами обладает большое число веществ, известных в фармакологии под названием адреноблокаторов. В зависимости от того, какой тип рецепторов преимущественно блокируется, их подразделяют на - и -адреноблокаторы. К первым относятся производные спорыньи (эрготамин, редергам), фентоламин, дибенамин, фенитрон. В числе вторых — пронеталол, индерал, дихлоризопротеренол, аптин, а также отечественный аналог индерала — анаприлин. Эти вещества, в особенности -адреноблокаторы, все более широко используются в клинике внутренних болезнен при различных патологических состояниях (например, при болезнях сердечно-сосудистой системы). Можно с уверенностью предсказать их использование в качестве антидотов для снятия явлений перевозбуждения адренорецепторов. [99] Не исключено, что адреноблокаторы окажутся полезными и для профилактики отравлений ингибиторами моноаминоксидазы, а также веществами, непосредственно стимулирующими функцию адренорецепторов. В предполагаемом механизме действия адреноблокирующих антидотов можно усмотреть и структурный компонент. Это, например, иллюстрируется сопоставлением строения молекулы адреналина и -адреноблокатора дихлоризопротеренола:

Естественно поэтому предположить, что конкурентный антагонизм этих веществ основывается на присоединении их молекул к одним и тем же звеньям адренорецепторной структуры.

Таким образом, в перспективном плане адреноблокирующие соединения можно рассматривать как противоядия. Расширяющийся диапазон их терапевтического применения несомненно будет способствовать внедрению этих веществ в токсикологическую практику.