Еще один пример такого рода касается синтетических антикоагулянтов типа дикумарина, широко применяющихся с целью торможения процесса свертывания крови. Эти лекарственные препараты резко снижают активность фермента (так называемого голофермента), который катализирует синтез протромбина — важнейшего белкового компонента свертывающей системы крови. Выраженные антидотные свойства при передозировке дикумариновых антикоагулянтов проявляет витамин К (викасол). В настоящее время с достаточным основанием предполагается, что он представляет собою составной элемент активной части голофермента. [189] Полагают, что действие антикоагулянтов сводится к вытеснению витамина К из голофермента, синтезирующего протромбин. Как видно из приводимых ниже формул, строение частей, из которых складывается симметричная структура дикумарина, весьма сходно со строением витамина К, что определяет конкуренцию между ними за место в молекуле голофермента.

Помимо синтетических большое клиническое значение имеют естественные, или физиологические, антикоагулянты. Из них прежде всего следует назвать гепарин — мукополисахарид, постоянно циркулирующий в крови человека и высших животных и препятствующий свертыванию крови в кровеносных сосудах (см. с. 147).

Гепарин получают из печени и легких животных в виде различных солей: натриевой, бариевой и др. В связи с широким его применением для профилактики и терапии тромбоэмболических процессов (тромбофлебиты, тромбозы артерий, инфаркты), в том числе и при хирургических операциях с искусственным кровообращением, возможны передозировки гепарина, что приводит к кровотечениям. В настоящее время известен ряд веществ, обладающих способностью снимать противосвертывающее действие гепарина. Наибольшее значение среди них имеют протамины — растворимые соли простых белков (протеинов) с молекулярной массой 2000–12000, из которых практическое применение нашел протаминсульфат. Предполагается, что механизм их антидотного действия состоит в образовании с гепарином малодиссоциирующего комплекса. При этом возможно взаимодействие сульфогрупп гепарина и свободных аминогрупп протаминов. [190] Помимо белковых существует ряд синтетических антагонистов гепарина. Наибольшее практическое значение из них имеет полибрен [191] — полимер на основе четвертичных аммониевых оснований с эмпирической формулой (C13H30BrN2)n. Антидотный эффект этого вещества состоит, по-видимому, в образовании с гепарином полиэлектролитного комплекса с последующим торможением его антикоагулянтной активности.

В связи с необходимостью лечебного применения в больших дозах препаратов наперстянки, строфанта и других сердечных гликозидов возникла настоятельная необходимость лекарственной профилактики их токсических эффектов. Исследованием, проведенным профессором Ф. 3. Меерсоном с соавторами, [192] было выяснено, что стимулирующее влияние сердечных гликозидов на мышцу сердца в значительной степени определяется их взаимодействием с сульфгидрильными группами фермента аденозинтрифосфатазы. Этот фермент, который тормозится большими дозами строфантина и наперстянки, обеспечивает энергией перенос ионов через клеточные мембраны. Своими опытами Т. А. Федорова [193] показала, что унитиол как донатор сульфгидрильных групп значительно снижает у животных отравляющее действие сердечных гликозидов. Так, при применении сверхвысоких доз этих препаратов унитиол предупреждал остановку сердца. Благотворное действие унитиола было отмечено и у больных с явлениями передозировки сердечных гликозидов. [194] Затем это стало основанием к одновременному назначению унитиола и больших доз данных лекарств с целью предупреждения их нежелательного действия или даже к продолжению лечения при наличии явлений интоксикации. [195] Второй механизм антидотного влияния на токсическое действие сердечных гликозидов связан с кальциевым обменом. Оказалось, что повышенна концентрации ионов Са2+ в сердечной мышце усиливает тонизирующее влияние на нее гликозидов, в то время как ионы К+ ослабляют это влияние. Вот почему, связывая кальций и тем самым снижая его концентрацию в миокарде, можно уменьшить неблагоприятное действие больших доз сердечных гликозидов, чему также будет способствовать одновременное усиление действия калия. С этой целью уже более 25 лет используются комплексоны, в частности Nа2ЭТДА. [196] В настоящее время наряду с унитиолом Nа2ЭДТА служит специальным средством экстренного воздействия на интоксикации сердечными гликозидами. Как противоядие Na2ЭДТА используется и при передозировке солей лития (LiCl, Li2CО3), которые применяются в психиатрии для лечения маниакально-депрессивного психоза. Особенно действенно применение Na2ЭДТА при острых и подострых отравлениях хлоридом лития. [197] Антидотный эффект здесь, по-видимому, состоит в вытеснении литием натрия из молекулы Nа2ЭДТА с последующим образованием литиевого комплексона и выведением его из организма.

Фармакотерапия пока еще не может обойтись без значительного числа лекарственных средств, в состав которых входят токсичные металлы: ртуть, мышьяк, висмут, сурьма и др. Это и мочегонные (новурит, промеран), и тонизирующие, и противоанемические (арсенит натрия, мышьяковистый ангидрид), и противопротозойные (солю-сурьмин, аминарсон), и применяемые еще противосифилитические препараты (миарсенол, бийохинол), и некоторые средства лечения желудочно-кишечных заболеваний (нитрат висмута, викалин). Они могут оказывать неблагоприятное побочное действие вследствие ингибирования сульфгидрильных и аминогрупп ферментных и иных биоструктур. Поэтому их целесообразно комбинировать с унитиолом или другими дитиоловыми антидотами, что позволяет предотвратить осложнения при длительном применении перечисленных лекарств в больших дозах, У некоторых из этих лекарственных веществ сродство к SH- и NH2– гpyппaм проявляется после биотрансформации. Так, миарсенол приобретает в организме химио-терапевтическую активность в результате окисления в арсеноксид — вещество типа R-As=О. В дальнейшем арсеноксид реагирует с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:

HS S

\ / \

R-As=O+ R-белок->R-As R-белок+H2O

/ \ /

HS S

Можно полагать, что реакция такого типа лежит в основе прямого противоспирохетозного действия миарсенола. Взаимодействуя с арсеноксидом по этой схеме, унитиол и другие дитиолы, кроме того, способны освобождать от мышьяка заблокированный фермент (см. также с. 100). Здесь следует упомянуть и дефероксамин (синоним — десферал) — сложное производное пропионгидроксамовей кислоты. Оказалось, что этот препарат избирательно реагирует с железом и образует с ним комплексное соединение. Тем самым создается возможность удаления из организма железа при передозировке железосо держащих лекарственных веществ. [198] Ценным свойством деферокс-амина является то, что он не удаляет железо и гемоглобина и ферментов тканевого дыхания и существенно но влияет на выделение других металлов и микроэлементов из организма.

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные -хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, — сарколизин и др. Все они высокотоксичны, — что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления [199] была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL50 (рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными -хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.

Вследствие увеличения нервно-психического напряжения в повседневной жизни и его влияния на возникновение и развитие многих заболеваний все большее распространение получают различные психотропные средства: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты я др. Постоянно расширяющееся бесконтрольное применение этих веществ нередко становится источником как острых, так и хронических интоксикаций. Достаточно из звать такие известные психофармакологические препараты, как мепробамат, триоксазин, аминазин, пипольфен, тизерцин, фенамин, чтобы представить, насколько реальна эта опасность. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о вмешательстве многих психотропных лекарственных средств в функции адренергических систем. Например, среди антидепрессантов имеется ряд веществ, ингибирующих моноаминоксидазу и тем способствующих накоплению катехоламинов в головном мозге. Такой механизм действия характерен для ипразида, ниамида и других производных гидразина. [200] Из лекарств, угнетающих активность моноаминоксидазы, заслуживают упоминания и противотуберкулезные препараты: тубазид (изониазид), фтивазид, салюзид. В этой связи важно иметь в виду, что, как показали Н. В. Лазарев и соавторы, [201] если лекарства — ингибиторы моно-аминоксидазы — применяются на фоне длительного воздействия промышленных ядов, угнетающих данный фермент (например, сероуглерода), то это может привести к усугублению тяжести соответствующих профессиональ-ных интоксикаций.

При объяснении сущности фармакологических эффектов лекарств — производных гидразина — ряд исследователей придают значение непосредственному биохимическому предшественнику серотонина — 5-окситриптофану, содержание которого в мозге увеличивается при лекарственной инактивации меноаминоксидазы. То же самое молено вызвать и такими препаратами, структура которых подобна структуре медиатора. В этом случае осуществляется «обман» фермента, который направляет свою каталитическую активность не на естественный субстрат (медиатор), а на чужеродное вещество. Понятно, что накапливающиеся в синапсах молекулы медиатора будут усиливать поток возбудительных импульсов. Вероятно, таков механизм действия широко известного стимулятора центральной нервной системы — фенамина (рис. 13). Вполне естественно полагать, что для лечения и предупреждения интоксикации лекарствами, угнетающими моноаминоксидазу и другие пиридоксалевые ферменты (например, глутаматдекарбоксилазу), показаны прежде всего пиридоксин и глутаминовая кислота.