В 382 г. он вернулся в Рим, где, помимо изучения священных книг, перевода их на латынь и толкования, проповедовал аскетизм, особенно среди богатых вдов. Среди его учениц были Марцелла и Павла, а также дочь Павлы — Евстохия. Однако, критикуя духовенство за излишнюю роскошь, он нажил не только друзей, но и врагов. Участвовал Иероним и в богословских дебатах. Защищая приснодевство Марии в споре с Гельвидием, он зашел слишком далеко и объявил о превосходстве безбрачия над супружеством, позже он повторит этот аргумент в трактате против Иовиана. Отношения его с епископом Дамасом не совсем ясны, поскольку известно о них только из личных посланий, опубликованных после смерти Дамаса в 384 г. и тогда, возможно, сильно подправленных или даже переписанных заново. Будучи одаренным оратором и писателем, Иероним вполне мог рассчитывать на пост папы, но чересчур резкие заявления о превосходстве аскетизма отвратили от него немало высокопоставленных церковников. Ему предпочли Сириция, и Иероним счел себя обязанным покинуть Италию. Он чувствовал горечь и обиду из–за незаслуженных оскорблений (см. «Послания», 45), однако не будем забывать, что его собственные работы полны несправедливых и пристрастных суждений.

В сопровождении брата Павлиниана и нескольких верных монахов Иероним вновь отправился на Восток, в Палестину, где его ждали Павла и Евстохия. Все вместе они посетили египетских пустынников, а затем вернулись в Вифлеем. Там уже были женский и мужской монастыри, которые Павла содержала на свои средства. Остаток своей долгой жизни Иероним провел там, оставив огромное количество трудов. Он успел не только написать множество нравоучительных посланий, но и перевести на латынь большую часть Библии. Ветхий Завет он переводил прямо с еврейского, отложив существующий греческий вариант, на котором основывалась древнеиталийская Библия. Труд Иеронима получил название «Вульгата» (Vulgata) и впоследствии стал официальной Библией римско–католической церкви. Принцип «истина в иврите» («hebraica verltas») был взят за основу протестантами, которые обошли Вульгату и обратились к языку оригинала. Пренебрежение к Септуагинте вызвало недоумение и беспокойство у современников, в том числе у Августина, им это показалось отказом от святоотеческой традиции.

Иероним писал и комментарии к библейским книгам, они широко распространились и получили высокую оценку за глубину и ученость. Однако в связи с этими трудами имеются и неясности. Иероним откровенно выражал свое восхищение Оригеном, превозносил его личные качества, переводил его труды по толкованию Священного Писания (благодаря чему они и сохранились). В течение всей жизни он продолжал обращаться к работам Оригена, постоянно и обширно используя их в своих произведениях. Однако на определенном этапе он разочаровался в своем кумире и стал ярым антиоригенистом, не перестав тем не менее опираться на его сочинения; с тех пор, правда, он больше не указывал источник «своих» идей. Один современный ученый (П. Нотэн) выдвинул гипотезу, что Иероним якобы никогда не знал иврита, а все сведения по еврейской Библии черпал из утраченных произведений Оригена; однако мало кто разделяет это мнение.

В 393 г. дебаты вокруг Оригена дошли до Палестины. В 394 г. туда прибыл почтенный покровитель монахов по имени Епифаний (епископ Саламина на Кипре). Он был ревностным сторонником Павлина, староникейца, епископа Антиохийского, которого поддерживал и Иероним. В 374–377 гг. Епифаний написал две книги, «Анкорат» и «Панарий», где подробно описал ереси (всего восемьдесят) и их дочерние секты. В число еретиков он включил и Оригена, что неудивительно, учитывая его крайне враждебное отношение к каппадокийскому учению о Троице. Александрийский богослов оказался повинен в нескольких тягчайших заблуждениях: отрицал, что Сын мог видеть Отца; учил, что до поселения в людях души существуют как бесплотные умы; предсказывал покаяние диавола и бесов; считал «кожаные одежды» Адама и Евы (Быт. 3:21) их физическими телами; отрицал воскресение плоти; отрицал историчность рая, превращая его в иносказание или метафору (см.: Иероним, «Против Иоанна Иерусалимского», 7). Частично эти обвинения основывались на действительных утверждениях Оригена, однако ярость нападок на него превосходит, как сказал Сократ, пределы допустимого («Церковная история», 6.13).

Спор об Оригене приобрел особенную остроту среди монахов, а Епифаний по приезде в Палестину подлил масла в огонь.

Во–первых, во время богослужения в иерусалимском кафедральном соборе он обратил свою проповедь против Оригена, хотя знал, что епископ Иоанн — его сторонник (Иероним присоединился к Епифанию, см. его сочинение «Против Иоанна Иерусалимского», 2). Во–вторых, он рукоположил брата Иеронима Павлиниана в пресвитеры для вифлеемского монастыря, чем нарушил канон (Иероним, «Послания», 51.1–2). С тех пор Иероним стал убежденным антиоригенистом, что и поссорило его с Руфином, старым другом еще со студенческой скамьи.

После долгих лет иночества Руфин Тураний (или иначе — Руфин Аквилейский) основал монастырь близ Иерусалима, в чем ему, как и Иерониму, помогла богатая покровительница, некая Мелания. Руфин был величайшим переводчиком, в числе прочих трудов он оставил латинский вариант «Церковной истории» Евсевия. Главной его заслугой является перевод на латынь работы Оригена «О началах», единственный полный ее вариант из дошедших до нас. Между Иеронимом и Руфином завязалась острая полемика. Первый с нескрываемым удовольствием указывал на «поправки» к богословию Оригена, которые Руфин предпринял с самыми благими намерениями, но тем сделал александрийца более еретическим. К Руфину примкнули некоторые западные богословы, однако они не смогли одолеть Иеронима и Феофила Александрийского, которые успели заручиться поддержкой Рима. Результатом стало официальное осуждение «всего, что Ориген в былые дни написал против нашей веры». Это была достаточно дипломатичная формулировка, избегающая прямой анафемы на самого богослова (письмо Анастасия Римского цит. в: Иероним, " Послания ", 9 5).

Иероним примирился с Иоанном Иерусалимским, но не с Руфином. Один поклонник монашества пишет о последнем намного теплее, чем его бывший друг (Палладий, «Лавсаик», 36.6–7; 46.5). Позже Иероним переключился на других противников, например Пелагия, а влияние Оригена продолжало ощущаться в его аккуратных и подробных исследованиях Священного Писания, и оно проявлялось не только в научном подходе, но и в поиске иносказательного толкования. Так сложилось, что именно Иерониму Ориген обязан распространением своего подхода к Библии на Западе. Григорий Великий и Бернард Клерво, трактовавшие Песнь Песней как описание любви между душой верующего и Спасителем, пришли к такому пониманию благодаря комментарию Оригена, переведенному на латынь Иеронимом.

Жизнь еще одного монаха оказалась отмечена спорами вокруг имени Оригена. Речь идет об Иоанне (350–407 гг.), посмертно получившем имя Златоуст (греч. chrysostomos). Крестившись в 372 г., он посвятил себя изучению Библии и аскетизму. Вскоре после вступления в церковь Иоанн ушел в монастырь и наложил на себя строгие ограничения, что подорвал здоровье. По возвращении в мир Иоанн поселился в родной Антиохии, где в 381 г. Мелетий посвятил его в диаконы, а в 386 г. Флавиан рукоположил в пресвитеры. К тому времени Иоанн уже написал «Слово о священстве», где превозносил достоинства монашества и пастырского служения. Особое положение священника возносит его до небес, однако совершенство достигается не в уединенном стяжании добродетелей, а в милосердном служении ближнему. Вскоре стали известны ораторские способности Иоанна, сохранилось большое число его проповедей. В наши дни его беседы (толкования библейских книг) и гомилии издаются как многотомные собрания сочинений. Златоуста нельзя назвать богословом–теоретиком. Все, что он писал, имеет очень конкретные, практические цели. Он не разрабатывал новых догматов: признавал решения церковных соборов, равнобожие Лиц Пресвятой Троицы, полноценное Богочеловечество Христа. Постоянной темой его работ стало «нисхождение Бога», открытое в Священном Писании. Библия же выражает волю Божию и дана не столько ради славы Божией, сколько для наставления невежественных и заблуждающихся.