Вскоре через посыльного художник был приглашён во дворец к вице-королю Хуану Альфонсо. Приняв его в роскошном зале, хозяин дворца всем своим видом показывал, насколько он занят важными государственными делами, и всё же решил уделить посетителю часть своего драгоценного времени.

— Вас можно поздравить с успехом, — промолвил он. — Во дворце только и разговору, что о новой работе. Поэтому нам хотелось бы поручить вам написание картины о святом апостоле Андрее, особо чтимом нашим обожаемым королём Филиппом III.

Далее он пояснил художнику, что останки апостола покоятся в крипте собора прибрежного городка Амальфи, где ускоренными темпами ведутся реставрационные работы, чтобы поспеть к 30 ноября, дню поминовения святого мученика. Как высказался вице-король, это должен быть настоящий гимн католицизму, такой, чтобы каждый грешник, взглянув на картину, проникся истинной верой. О гонораре не было сказано ни слова, ибо заказчик посчитал, что для плюгавого итальянца, живущего в Неаполе на птичьих правах, вполне достаточно оказанной ему чести.

Перед Караваджо неожиданно открылась величайшая возможность решить разом все свои проблемы написанием вполне ортодоксального произведения в духе идей Контрреформации и заручиться высоким покровительством влиятельного вице-короля и, чем чёрт не шутит, самого Филиппа III. Отложив в сторону остальные дела, он приступил к работе над «Распятием апостола Андрея» (202,5x152,7). Вспомнив свои картины на тему мученичества святых апостолов в римских церквях Сан-Луиджи деи Франчези и Санта-Мария дель Пополо, он вынужден был вновь обратиться к книге Иакова Ворагинского «Золотая легенда», рассказывающей о последних днях жизни апостола Андрея, когда, будучи осуждённым на медленную смерть на кресте, он продолжал проповедовать Христово учение собравшимся толпам людей. Напуганный массовыми волнениями проконсул Эгей пришёл ночью к месту казни и приказал снять апостола с креста, чтобы положить конец его проповедям перед народом.

Полная драматизма ночная сцена развёртывается на фоне сплошного мрака, через который справа прорываются зловещие сполохи. Подвешенный на верёвках за руки к кресту апостол Андрей написан в полный рост. Выбранная точка зрения такова, что все остальные персонажи, равно как и зритель, вынуждены смотреть на апостола снизу вверх, запрокинув голову. У подножия креста стоит проконсул Эгей в стальных латах и шляпе с плюмажем. На его латах отблески ночных сполохов. Он смотрит на апостола, который, как сказано в «Золотой легенде», говорит ему:

— Зачем пожаловал, Эгей? Если пришёл покаяться — похвально, но если вознамерился снять меня, то знай, что живым я не сойду с креста.

Один из палачей, стоя на прислонённой к кресту лестнице, готов по приказу проконсула развязать руки апостолу, но ничего не может поделать, словно его парализовало. Другому палачу внизу также не удаётся развязать верёвку на ногах приговорённого к смерти мученика. За спиной Эгея стоит его слуга, но у него, как это часто можно видеть на картинах мастера, высвечено только ухо, дабы слуга не упустил ни одного приказания хозяина. В работе над картиной автор, видимо, запамятовал, что апостол Андрей принял мученическую смерть не на латинском кресте, на котором был распят Христос, а на кресте decussate,имеющем форму римской цифры X и получившем впоследствии наименование андреевского.

Очень выразительно написана старая крестьянка, смотрящая снизу на предсмертные муки апостола. На её шее со вздувшимися жилами выделяется зоб — заболевание довольно распространённое среди неаполитанской бедноты, как и среди жителей Паданской равнины, где прошло детство Караваджо. Кроме того, считается, что святой Андрей был целителем болезни щитовидной железы. В своё время, расписывая плафон Сикстинской капеллы, на эту тему шутливо отозвался Микеланджело Буонарроти в одном из сонетов:

Несмотря на все старания Караваджо, ожидаемый гимн вере не прозвучал и нужный результат не был достигнут. Как ни велико было желание потрафить чванливому заказчику, чей профиль, вероятно, был придан проконсулу, он не смог пойти на сделку с совестью и пересилить себя, сохранив верность своим воззрениям на искусство. Когда готовая картина была доставлена во дворец, при первом же взгляде на неё вице-король обомлел — на него пахнуло ненавистным ему народным духом голытьбы. Где же героическая смерть святого апостола во имя торжества веры? К чему на картине эта страшная зобастая старуха? Но делать нечего — он уже пообещал архиепископу Амальфи, что картина будет показана в дни поминовения апостола и возвращения его мощей в отреставрированную крипту собора. Вице-королю пришлось поневоле распорядиться об отправке в конце ноября «Распятия апостола Андрея» в этот городок километрах в семидесяти южнее Неаполя, куда ожидалось прибытие на торжества самого Филиппа III. Как выяснилось позже, непогода не позволила королю отправиться в плавание, чему был особенно рад трусоватый Хуан Альфонсо.

Картина была выставлена на всеобщее обозрение в соборе Амальфи, и там произошло то, что смешало все планы вице-короля. В отличие от него огромные массы верующих прониклись истинно народным духом картины, увидев в образе апостола-мученика своего защитника от бед и произвола испанцев. Вместо намеченных торжеств начались массовые волнения, которые были подавлены силой. Случилось то, о чём поведал средневековый автор «Золотой легенды» — апостол Андрей, выразительно запёчатлённый Караваджо, продолжал нести слово Божие народу. Вызвавшая беспорядки провинившаяся картина ночью была тайком вывезена из взбунтовавшегося города.