– удаление эпифиза в эксперименте на животных и в связи с его опухолью у человека ведет к артериальной гипертонии (Vaughan G.M. et al., 1979);

– систематический прием, например в течение 3–6 недель на ночь, терапевтических доз мелатонина больными с артериальной гипертонией дает антигипертензивный эффект, а также гипотензивный у нормотоников (Cagnacci A. et al., 1998; Arangino S. et al., 1999; Scheer F.A. et al., 2004). P.M. Заславской с соавт. (2008, 2010) показано, что добавление мелатонина к стандартным антигипертензивным препаратам повышает эффективность терапии [23] ;

– у пациентов с гипертонической болезнью мелатонина меньше, чем в адекватных для сравнения группах здоровых (Frank A.J.L. et al., 2004; Бондаренко Е.В., 2008);– у лиц группы non-dippers ночное количество мелатонина ниже, чем у dippers (Zeman М. et al., 2005);

– прием терапевтических доз мелатонина нормализует суточные ритмы АД (Frank A.J.L. et al., 2004; Бондаренко E.B., 2008) [24] .

Механизм гипотензивного действия мелатонина в конечном итоге состоит в дилатации резистивных сосудов микроциркуля-торного русла, то есть снижении периферического сопротивления. Осуществляется эта дилатация через:

– снижение симпатического тонуса, снижение продукции нор-адреналина надпочечниками (Tuck M.L. et al., 1985; Kurpesa M. et al., 2002; Stolarz K. et al., 2002);

– снижение продукции вазопрессина гипоталамусом (цит. по Е.В. Бондаренко, 2008);

– улучшение эндотелиальной функции и «прямого» дилатационного эффекта (цит. по обзору A. Ka'zmierczak et al., 2006).

В обзоре по мелатонину при сердечно-сосудистой патологии, помещенному в кн. «Мелатонин: теория и практика» (под ред. С.И. Рапопорта и В.А. Голиченкова, 2009), перечисляется большое число звеньев влияния мелатонина на снижение сосудистого тонуса: воздействие на МТ-рецепторы эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, воздействие на адренергические и пептидергические окончания периваскулярных нервов, воздействие на адренергические рецепторы или вторичные мессенджеры стимуляции мышечного сокращения, угнетение секреции серотонина, снижение продукции вазопрессина и норадреналина. Имеет значение также стимуляция продукции простагландина Е2, простациклина, активации дофаминэргических и ГАМК-эргических механизмов.

Более интимный механизм согласно L. Paulis и Е Simko (2007) выглядит следующим образом: мелатонин активирует МТ рецепторы в эндотелиальных клетках. Эта активация ведет к увеличению растворенного Са2+ в этих клетках – NO – гуанилциклазы в гладкомышечных клетках сосудов микроциркуляторного русла; отсюда дилатация последних.

Суточная ритмика «мелатонин – эффекторные биоритмы» координируется СХЯ, вторичными осцилляторными мозговыми структурами и происходит при участии гипофизарно-надпочечниковой и симпатической нервной системы. Многое здесь работает по типу «обратной связи». С позиций циркадной ритмики АД особый интерес представляет отношение мелатонин <-> симпатический тонус (норадреналин). Симпатические импульсы стимулируют выработку мелатонина, а последний снижает тонус симпатической нервной системы. Ночью мелатонина больше, а тонус симпатической нервной системы снижен возможно, частично за счет повышения мелатонина; почему же последний повышен, если для его повышения нужна повышенная симпатическая импульсация? Ясно, что в норме в ночное время отношение мелатонин <-» тонус симпатической нервной системы сдвинут в сторону мелатонина. Поэтому схема на рис. 4.1 не более чем упрощенная схема, в организме все сложнее.

Несмотря на то, что достаточно принято относить мелатонин к агентам «проциркаднофилическим», и здесь все не так просто. Э.Б. Арушанян (2006) на основании сопоставлений результатов ряда исследований считает, что мелатонин не столько ведет изначально к нормальным суточным биоритмам, сколько нормализует их десинхронизацию.

_____________________________________________

Данные о циркадном ритме мелатонина у работающих с ночными сменами или исключительно в ночные смены не однозначны – от неизменности данного ритма (то есть начиная от того, что, несмотря на бодрствование – работу ночью, мелатонина в этот период продуцируется больше – Grundy A. et al, 2009) до его инверсии. Многое, видимо, здесь связано со степенью искусственной освещенности во время работы. A.N. Viswanathan и E.S. Schernhammer (2009), разделяя мнение о снижении продукции мелатонина при работе ночью, вместе с тем считают зависимость этой продукции от продолжительности сна недоказанной.

S. Folkard (2008) в своем ревю отмечает, что работа исключительно в ночные смены совсем еще не является гарантией перестройки циркадного ритма мелатонина. Лишь у четверти из всех исследуемых произошла инверсия рассматриваемого ритма. Отмечены большие индивидуальные особенности.

М. Gibbs с соавт. (2002) изучали вопрос изменения циркадного ритма выделения 6-сульфатоксимелатонина в группе работающих 7 дней в дневные смены и затем 7 дней в ночные. К концу ночного цикла акрофаза 6-сульфатоксимелатонина сдвигалась с 05 часов на 10, в то время как к концу дневного цикла таковая не менялась [25] .Делаются попытки (Burgess H.J. et al., 2002) снизить во время ночной работы продукцию мелатонина и тем самым улучшить качество работы путем усиления ночной освещенности рабочего места.

Наши исследования по суточному ритму мелатонина при депривации ночного сна дали следующие результаты. Определялся продукт мелатонина 6-сульфатоксимелатонин в моче отдельно в дневной и ночной периоды (за периоды 09–01 и 01–09 часов, что примерно соответствует продукции мелатонина за 07–23 и 23–07 часов).

Рис. 4.2. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневной и ночной периоды при обычном ритме жизни со сном ночью (п – 10; достоверность различий средних р < 0,01)

В исследование были включены лица с нормальным (преимущественно с «высоким нормальным») АД, находившиеся в клинических условиях, не получающие каких-либо препаратов и не имеющие серьезной патологии, которая могла бы повлиять на результаты исследования. Исследование проводилось у каждого дважды: в сутки с нормальным режимом и в сутки с депривацией сна.

На рис. 4.2 можно видеть, что в контрольные сутки со сном ночью у всех исследованных уровень (количество) 6-сульфатоксимелатонина (соответственно продукции мелатонина) ночью существенно выше, чем днем. В среднем ночная величина составила 75 % от суточной. Это подтверждает хорошо известный факт основной продукции мелатонина во время сна ночью.