После того как перемирие 1547 года стабилизировало обстановку на северо-западных рубежах, султан Сулейман приступил к осуществлению очередной военной кампании против Ирана, так как в это время на сторону Османской империи перешел брат шаха Тахмаспа, Алкас Мирза, который был губернатором иранской провинции Ширван, находившейся на Кавказе, к западу от Каспийского моря. Его отношения со старшим братом всегда были непростыми. Когда Тахмасп направил войска, чтобы умиротворить своего непокорного брата, Алкас Мирза бежал в Стамбул через крымский порт Феодосию. В 1548 году Сулейман заранее известил Алкаса Мирзу о том, что он начинает военную кампанию, но хотя османская армия и подошла к Тебризу, она из-за недостатка в снабжении отказалась от осады города. Стало ясно, что Алкас Мирза не пользуется поддержкой местного населения и не стремится узурпировать власть, принадлежавшую Тахмаспу. Сулейман вернулся домой ни с чем, если не считать захвата приграничного города Ван и богатых трофеев, среди которых был шатер, изготовленный по заказу шаха Исмаила. Этот шатер был одной из тех принадлежавших Тахмаспу вещей, которые он очень высоко ценил. Алкас Мирза исповедовал суннитский ислам, но это оказалось не более чем прагматичным жестом, так как вскоре он вернулся домой. Впрочем, были люди, считавшие, что причиной тому был великий визирь Рустем-паша, который усомнился в его преданности Сулейману. Алкас Мирза отправил Тахмаспу письмо, в котором просил о помиловании, но в начале 1549 года он был убит по приказу брата.

Воспользовавшись нежеланием турок воевать на своих негостеприимных рубежах, Тахмасп выступил в поход с целью вернуть недавно потерянные территории. Возмездие Сулеймана последовало в 1554 году, когда он снова лично возглавил свою армию в ее походе на восток. Ереван (столица современной Армении) и южнокавказский Нахичевань стали пунктами наибольшего продвижения его армии. В ходе этой кампании турки, подражая своим соперникам, применяли тактику выжженной земли в тех приграничных районах, откуда Сафавиды начинали свои набеги. Первый официальный мирный договор между этими двумя государствами (Амасьяский договор) был подписан в 1555 году. По его условиям за турками оставались ранее завоеванные ими территории Ирака. Однако ни вторая, ни третья Иранские кампании Сулеймана не принесли долговременных приобретений и казалось, лучшее, на что могут надеяться обе стороны это мирное сосуществование.

В Средиземном море также наблюдалась тупиковая ситуация. В 1541 году предпринятой Карлом V попытке отобрать Алжир у наместника Барбароссы, Хадима Хасана-аги помешала только неожиданно разыгравшаяся буря, которая спасла значительно уступавших числом защитников-мусульман от нападения могучей испанской армады. С другой стороны, все годы противостояния Османской империи и Габсбургов в западном Средиземноморье североафриканские капитаны османского флота совершали частые и опустошительные набеги на северное побережье Средиземного моря. Так, в 1543 году пострадали итальянские острова и побережье Неаполя.

В 1551 году порт Триполи (который для Карла удерживали базировавшиеся на Мальте рыцари-госпитальеры) был взят в осаду и захвачен в ходе совместной операции, проведенной эскадрой османского имперского флота и эскадрой под командованием еше одного легендарного корсара, Тургуда-реиса. Связанные обязательствами своего договора с Карлом, по которым они должны были защищать Триполи, находившиеся на Мальте рыцари-госпитальеры с большим беспокойством отнеслись к присутствию осман в этой крепости. Весной 1560 года объединенная эскадра Испании и госпитальеров подошла к находившемуся западнее Триполи острову Джерба, на котором испанцы и рыцари построили мощную крепость. Планировалось, что эта крепость станет передовым постом, необходимым для вытеснения турок из этой части Средиземного моря, но высланная из Стамбула эскадра взяла ее в осаду и захватила остров. Казалось, что морское могущество Османской империи безгранично. Наступил мир, который продолжался несколько лет, но в 1565 году ситуация изменилась. Тогда закончилась неудачей предпринятая турками осада твердыни мальтийских рыцарей. Как и все прежние поражения турок, эта их неудача была объявлена предзнаменованием триумфа христианства и стала той соломинкой, за которую ухватились западные державы, пытавшиеся найти хоть какое-то утешение после провала своей стратегии в бассейне Средиземного моря.

Для турок обеспечение безопасности в Аравийском море и на его побережьях было грандиозной задачей и суровым испытанием для их честолюбия, во время которого стал очевиден потенциал их военного флота и пределы его возможностей. Османские суда все еще уступали португальским и больше подходили для прибрежного плавания, а не для переходов через океан. После военной экспедиции в Диу и достижения компромисса с португальцами относительно судоходства в Аравийском море соперничество между двумя державами развернулось в районах более близких к Османской империи и особенно в Персидском заливе. Расположенный в устье залива, порт Басра был взят турками после падения Багдада. Этот порт давал еще один выход в Аравийское море и находился ближе к Индии, чем уже имевшиеся у турок порты Суэц и Аден, к тому же данное место было весьма удобно для строительства верфи. Но, к сожалению, начиная с 1515 года португальцы удерживали находившийся на острове центр торговли Ормуз и таким образом контролировали проливы, соединявшие Персидский залив с Аравийским морем, и менее опасный проход к южному побережью Ирана Сафавидов и к сказочным землям Востока.

В 1552 году бывалый моряк, Пири-реис отправился в плавание из Суэца, получив инструкции взять как Ормуз, так и Бахрейн, который являлся центром торговли жемчугом и еще одним владением португальцев. Он захватил город Ормуз, но был потерян корабль, который вез снаряжение, и он остался без средств, необходимых для того, чтобы совладать с крепостью. Он прервал свою экспедицию и, разграбив находившийся поблизости остров Кешм, отплыл со своей добычей в Басру. Вершины своей карьеры Пири-реис достиг под покровительством Ибрагима-паши, но Ибрагим-паша давно был мертв, а сам Пири-реис был не в состоянии убедить правящие круги в ценности того, что он уже сделал. Невыполнение этого задания закончилось для него казнью. Это был безвременный конец одного из величайших людей своего времени и еще одно наглядное доказательство того, что Сулейман способен проявить безжалостность, если сочтет это нужным.

Вскоре после казни Пири-реиса турки основали провинцию Лахса на южном, аравийском берегу залива, которая должна была стать наземной базой для поддержки военно-морских операций против португальцев. В 1559 году была предпринята комбинированная операция сухопутных сил, вышедших из Лахсы, и военно-морских сил, отплывших из Басры. Целью этой операции был захват Бахрейна, правитель которого в течение многих лет лавировал между своими могущественными османскими и португальскими соседями. Отплыв из Ормуза, португальская эскадра отразила нападение турок на главную крепость Бахрейна, Манаму, но перед угрозой надвигающейся катастрофы турки успели заключить ставшую для них утешением договоренность, согласно которой обе стороны переходили к стратегическому отступлению, и начиная с 1562 года стали обмениваться посланниками. Как и в других регионах, в Персидском заливе был достигнут компромисс: португальцы продолжали контролировать морской проход через залив, а турки — сухопутный караванный маршрут, который заканчивался в Алеппо.

Как и Персидский залив, Красное море отличалось длинной береговой линией, на которой было мало приемлемых якорных стоянок. Сохранение присутствия в этих негостеприимных землях зависело от снабжения, осуществление которого было настоящим кошмаром. Как и в других периферийных регионах империи, зона распространения османской юрисдикции за стенами нескольких крепостей резко сокращалась. Так, их новая провинция Лахса (как и Йемен) сначала была «провинцией на бумаге», поскольку там туркам постоянно причиняли беспокойство непокорные арабские племена, которые не привыкли к сильной центральной власти и всеми способами мешали туркам осуществлять свое правление. Но они были достаточно реалистичны, чтобы это стало для них неожиданностью. Утверждение в качестве провинций регионов, где имперская власть оказывала лишь незначительное воздействие на местное население, жившее за пределами закрытых районов, было жестом, направленным на то, чтобы упорядочить и классифицировать османское общество и создать структуру управления. Турки всегда опасались чрезмерного расширения и прекрасно знали о своей неспособности ввести прямое правление в обширных и «пустых» внутренних районах той ограниченной территории, которая была им нужна для достижения стратегических целей.