В сентябре 1840 года Мендельсон снова должен был дирижировать на музыкальном фестивале в Бирмингеме, а между тем состояние его здоровья начло ухудшаться, и его врач был очень этим обеспокоен. Уже 17 июня 1840 года Мендельсон писал супруге Мошелеса: «С некоторых пор от бесконечного дирижирования я чувствую себя… таким уставшим и обессиленным, что врач советует мне взять отпуск на несколько месяцев». То же говорится в письме к Клингеману: «Мое здоровье в последние месяцы не очень хорошее, я чувствую себя больным и усталым, и врач решительно отговаривает меня от поездки в Англию». По собственному желанию и настоянию врача он решил вместе с женой провести несколько недель в Бингене на Рейне. Как отличный пловец он не упустил возможности поплавать в Рейне, но однажды произошел опасный для жизни случай. Когда он плыл по середине реки, то вдруг потерял сознание, и если бы его не вытащил перевозчик, он бы утонул. Обморок, во время которого появились судороги, продолжался несколько часов, и когда он пришел в себя, то чувствовал себя слабым и обессиленным; у него начались сильные головные боли, которые прекратились только через две недели. Он сам описал это опасное событие своему другу Клингеману так: «Ты узнал от Новелло неприятность, которая постигла меня не ко времени. Твое чудесное письмо пришло в один из самых плохих дней моих страданий, и мне стало легче, чем от лекарства; Сесиль мне его читала, так как я сам не мог его прочесть. Теперь я узнал, что значит быть серьезно больным, я чувствую это по медленному выздоровлению, а слабость еще сильнее, чем в первые дни моей болезни. Ну, слава Богу, мне снова лучше, я становлюсь сильнее и твердо надеюсь, что через три-четыре дня смогу уехать. Моя болезнь от того, что я искупался в холодной реке. У меня были такие сильные приливы крови к голове, что я много часов лежал без сознания, с судорогами, но врач сказал, что это пройдет. После этого у меня были ужасные головные боли, и только теперь, как я уже сказал, я чувствую полное выздоровление». И если только этот несчастный случай Мендельсон преодолел удивительно быстро, и болезнь не оставила никаких заметных следов, то в последующие годы наблюдается постоянный спад энергии и работоспособности. Его продуктивная творческая деятельность стала расти вширь, но не вглубь.

Между тем с переходом власти к королю Фридриху Вильгельму IV, «романтику на королевском троне», в Пруссии произошли перемены, которые давали надежду на расцвет культурной жизни в стране. В этих условиях Мендельсон после долгих переговоров с посредником короля, тайным советником Людвигом фон Массовым, принял показавшееся заманчивым предложение работать в качестве руководителя музыкального отделения Академии искусств и открыть Высшую музыкальную школу в Берлине. После триумфального завершения своей шестилетней деятельности в Лейпциге исполнением «Страстей по Матфею» в ярко освещенной церкви св. Томаса, места первого исполнения этого произведения под управлением Томанского дирижера И. С. Баха, он переселился в Берлин, не теряя, однако, связи с Лейпцигом. Предвидя трудности, он не оставил должности дирижера оркестра Гевандхауза и сохранил свою квартиру в Лейпциге. Почетное предложение из Берлина дало ему, как он признался в письме своему брату Павлу от 13 февраля 1841 года, «некий внутренний толчок, определенную сатисфакцию», которая помогла ему легче пережить нанесенную обиду при выборе преемника Цельтера. Но и возвращение на Лейпцигскую улицу, 3, где в кругу семьи прошло его счастливое детство, могло быть причиной, побудившей его принять это предложение.

Однако вскоре наступили разочарования. Проект создания музыкальной школы канул в Лету, прежде чем вообще состоялись предварительные переговоры. И вообще Феликс чувствовал себя нехорошо. В то время как Берлиоз с восторгом сообщал о пикантной атмосфере музыкального города Берлина, а один современник говорил о «сумасшедшем вихре», бушевавшем зимой 1841–1842 гг. в связи с гастролями Ференца Листа, что должно быть занесено скорее в «анналы истории болезни, чем в книги по истории искусства», Феликс не смог установить здесь контакт и найти желаемый резонанс. Чопорный и невежливый тон берлинского двора — как и сковывающие любой полет мысли реакционные взгляды в этом городе — пробудили в нем желание как можно скорее вернуться в Лейпциг. От этого намерения его не мог удержать даже успех музыки к «Антигоне», которая как и сценическая музыка к комедии «Сон в летнюю ночь» была написана им по инициативе короля. В октябре 1842 года Мендельсон принял предложенное королем компромиссное решение, согласно которому Феликс мог возвратиться в Лейпциг, но должен стать генеральным музыкальным директором Берлина.

В декабре 1842 года так же внезапно, как и Авраам, умерла его мать Леа, что не только разорвало основные семейные узы, но и тонкую нить, связывающую его с Берлином. И если боль утраты матери не была такой же сильной, как боль утраты отца, его образца и настоящего друга, то этот удар судьбы ощутимо ослабил его активность. В письмах тех дней сквозит усталое смирение, отсутствие жизнерадостности. Одновременно более заметной становится усталость. Виной тому было варварское отношение Мендельсона к своему здоровью в Берлине в прошедшем 1842 году. В письме Фердинанду Давиду от 20 августа 1842 года он писал: «В последние недели они меня загоняли до смерти». К тому же прибавилось руководство Нижнерейнским музыкальным фестивалем в Дюссельдорфе и его седьмая поездка в Лондон. При таких обстоятельствах можно только удивляться, что он еще нашел время закончить «Шотландскую симфонию», этот единственный в своем роде эскиз музыкальной ландшафтной живописи.

Постепенно он вернулся к будничной жизни Лейпцига, куда переехал с семьей в ноябре 1842 года. В письме к Мошелесу от 16 января 1843 года он попытался описать свое душевное состояние после смерти любимой матери 12 декабря. У него на душе все еще было так, как «у человека, блуждающего в темноте без дороги». В эту мрачную ситуацию внесли оживление некоторые радостные события. Так, 3 апреля была торжественно открыта консерватория в Лейпциге, художественное руководство которой было возложено на Мендельсона, а уже 23 апреля состоялось открытие памятника Баху перед церковью св. Томаса, для сооружения которого Мендельсон собирал финансовые средства на многих представлениях. И наконец, спустя несколько дней он получил звание почетного гражданина города «в знак признания высоких заслуг в музыкальном образовании Лейпцига и искреннего уважения».

Вторая половина 1843 года из-за раздвоенности между Лейпцигом и Берлином, требовавшей постоянных поездок туда и сюда, стала серьезным испытанием для Мендельсона, который должен был в промежутке «с раннего утра до позднего вечера сидеть за письменным столом и писать партитуры так, что у него пылала голова», как он писал в письме Ребекке от 29 октября 1843 года. Из-за такой почти невыносимой перегрузки он решил 25 ноября 1843 года снова переселиться в Берлин, где наряду с запланированными концертами Королевской государственной капеллы должен был взять на себя руководство церковным хором. Его музыкальная деятельность в Берлине на этот раз нашла лучший отклик; но вскоре возник неприятный конфликт с церковными властями, которые не принимали его взгляды в отношении смысла и содержания протестантской церковной музыки и принципиально выступали против всякого инструментального сопровождения во время церковной службы. Восьмая поездка в Англию в мае, где он дирижировал на шести концертах в Лондоне, представляла собой отличную возможность вырваться из удушливой, гнетущей атмосферы Берлина. После летнего отпуска, который он провел с семьей в Бад-Зодене у подножья Таунуса, где отдохнул от чрезмерного напряжения последнего времени, Мендельсон осенью 1844 года вернулся в Берлин, привезя с собой в багаже законченный этим летом концерт для скрипки в e-Moll.

До сих пор этот концерт остается самым любимым произведением скрипачей и публики.

Между тем, он принял окончательное решение порвать с прусской столицей и посвятить себя в ближайшее время творческой деятельности. Для этой цели он решил избрать местом жительства, примерно на один год, Франкфурт, где в качестве прусского генерального директора намеревался выполнять временные поручения и одновременно смотреть за «порядком» в Лейпциге. К сожалению, идиллия во Франкфурте была омрачена. Самый младший из пяти его детей, названный как и он Феликсом, опасно заболел, стал очень слабым и пережил своего отца только на несколько лет. Но и его собственное состояние здоровья было не лучше; он быстро уставал, не мог сосредоточиться, его все время мучили головные боли. Так как, по его мнению, «обманывать себя есть добродетель», то он обманывал себя и окружающих относительно своего состояния здоровья. Только сестре Ребекке он признался, когда она задала ему решительный вопрос: «Я сам, как ты знаешь, то, что ты во мне не знаешь; я с некоторого времени испытываю такую сильную потребность во внешнем покое (чтобы не путешествовать, не дирижировать, не исполнять), что я должен подчиниться ей. Так хочет Господь, так я и мыслю свою жизнь в этом году». Только сохранившееся чувство юмора помогало ему, несмотря на раздражительность и вспыльчивость, уживаться с людьми.

Мендельсон был иногда «объектом престижа», за который боролся не только король Пруссии, но и король Саксонии. Последнему, наконец, удалось через своего министра фон Фалькенштейна уговорить Мендельсона в середине августа 1845 года снова вернуться в Лейпциг. Недавно он был назначен руководителем концертов Гевандхауза и сохранил этот пост до самой смерти. Усилившаяся раздражительность и участившиеся головные боли способствовали тому, что его энергии и сил не хватало для выполнения принятых на себя обязательств, поэтому на многих концертах его замещал известный композитор Ниле Вильгельм Гаде. Мендельсон чрезмерно напрягался, и многосторонняя деятельность стала для него обузой. Его друг Фердинанд Девриент в своих «Воспоминаниях о Мендельсоне» дает наглядную картину этих дней: «Феликс всегда прилежен, по моему мнению, слишком напряжен, чтобы не вызвать озабоченность о выносливости его нервов. За эти два дня (имеется в виду февраль 1846 года. Прим. авт.), которые провел вместе с Феликсом, я отчетливо увидел изменения, произошедшие в его душевном настроении. Цветущая молодая радость уступила место раздражению и огромной усталости, которая отражает вещи иначе, чем обычно. Управление концертами, все дела, связанные с этим, Представляют невыносимую нагрузку. Консерватория уже не радовала его, он передал преподавание фортепьяно Мошелесу».