25 сентября в Пуэбло, штат Колорадо, президент перенес сердечный приступ. Поездка была прервана, и Вильсоны возвратились в Вашингтон. В течение нескольких дней состояние здоровья президента не улучшалось. Утром 2 октября Эдит заметила, что ее муж сидит на кровати и безуспешно пытается достать бутылку с водой, стоящую на туалетном столике. Она подала ему бутылку и увидела, что его левая рука свисала с кровати. «Я совсем не чувствую эту руку. Помассируй ее мне», — попросил он.

Когда Эдит начала массировать руку, он попросил проводить его в ванную комнату. К своему ужасу, Эдит заметила, что, делая шаг, он морщился от боли. Она оставила мужа и побежала вызывать врача. Вдруг услышала шум в спальне и вернулась. Вильсон лежал на полу без сознания. Это был второй, более сильный приступ. Консилиум врачей решил, что Вильсон должен остаться в Белом доме, так как в больнице его трудно будет уберечь от «стаи журналистов».

Через неделю Вильсон почувствовал себя лучше. К нему вернулись его духовные, но не физические силы. Несмотря на это, он хотел продолжить прерванную поездку и бороться за вступление США в Лигу Наций. Эдит была решительно против.

Вначале Эдит считала, что ее муж должен оставить пост президента по состоянию здоровья. Невропатолог, доктор Деркам, убедил ее в том, что это ни в интересах пациента, ни в интересах страны. Вильсона нужно оберегать от возбуждающих разговоров. Эдит согласилась с этим.

В течение следующих семи месяцев Вильсон находился в полной изоляции от внешнего мира. Заходили к нему только Эдит, доктор Грей Т. Грейсон и его личный референт, Джозеф П. Тумулти.

В воспоминаниях Эдит подчеркивала, что для нее всегда самым важным была забота о здоровье любимого человека и уже во вторую очередь забота о президенте Соединенных Штатов. Поэтому она прислушивалась к советам врачей и игнорировала подозрения и упреки со стороны политиков. Только один раз она воспротивилась указаниям врачей: когда они хотели оперировать ему мочевой пузырь. И оказалась права, болезнь прошла сама собой.

Ежедневно Эдит сортировала почту президента, писала краткие обзоры содержания, приносила их мужу в постель и передавала соответствующим лицам замечания и предложения президента. В своих мемуарах Эдит писала: «Лично я никогда не принимала никаких решений по государственным делам. Я иногда просто решала, что важно, а что нет, что можно предложить мужу».

В Соединенных Штатах постепенно распространялся слух, что на самом деле страной правит Первая леди. Но в действительности Эдит не принимала никаких политических решений и не стремилась к контролю правительства. Заботясь о здоровье мужа, она следила за тем, кто и по каким делам мог быть допущен к президенту. Это приводило к конфликтам в администрации, так как Эдит одним симпатизировала больше, другим меньше. Ближайших сотрудников Вильсона — полковника Эдварда Хауза и министра иностранных дел Роберта Лэнсинга — она не любила. Все без исключения должны были спрашивать у Эдит разрешения поговорить с президентом.

После разговора с сенатором Хичкоком она стремилась уговорить мужа пойти на компромисс и поддержать сомнения сената в отношении создания Лиги Наций. Но Вильсон не изменил решения и обвинил жену в предательстве. Эдит больно было слышать упреки мужа, и в дальнейшем она уже не касалась этой темы. Республиканцы атаковали Вильсона за то, что он отдал в руки жены всю политическую власть. Насмешливо они называли Эдит «миссис президент», а его нарекли «Первым джентльменом» Соединенных Штатов. Пресса писала о «регентстве миссис Вильсон», называя ее «регентшей», «управляющей делами Первой леди» и «тайным президентом».

Во время болезни президента Белый дом выглядел одиноким и вымершим. Однажды сенаторы Альберт Б. Фолл и Гильберт М. Хичкок посетили президента, чтобы убедиться в его дееспособности. Они говорили о политических делах. Сенатор Фолл заметил, что Эдит записывала весь ход беседы, и язвительно сказал: «Как я вижу, вы очень заняты работой». — «Да, — ответила она, — я делаю записи, чтобы потом не возникли недоразумения и неверные объяснения». После этой беседы сенатор открыто заявил, что в умственном отношении президент вполне здоров.

Для Вильсона явилось ударом, что в марте 1920 года сенат оказался ратифицировать Версальский договор. Состояние здоровья Вильсона начало медленно улучшаться. В апреле 1920 года он созвал первое заседание кабинета за последние полгода, но обдумывал и отставку. У Эдит не было бы никаких возражений, если бы не тот факт, что дом в Вашингтоне, куда они хотели переехать после окончания срока его президентства, не был еще благоустроен.

В какой-то момент Вильсон сомневался, не стоит ли ему в 1920 году выставить свою кандидатуру в третий раз, чтобы спасти участие США в Лиге Наций. Но Эдит настойчиво отговаривала его.

4 марта 1921 года чета Вильсонов переехала в собственный дом. Эдит была растрогана до слез, когда увидела толпу приверженцев мужа, ожидавших их. Она побеспокоилась о том, чтобы ее любимая мебель и прочие личные вещи были заранее перевезены в новую квартиру. Она уговорила мужа писать мемуары и старалась помочь ему в этом.

Книгу, которую ему так и не суждено было закончить, он посвятил своей жене: «Э.Б.В., которая поведала мне, в чем состоит истинный смысл жизни. У нее сердце не только верное, но и мудрое. Ее мысли не только свободны, но и полны воображений. Она учит и направляет, оставаясь при этом самой собой. Ее путь освящает глубокое, инстинктивно возникшее понимание веры и чувства долга. Ее способность сочувствовать во многом облегчает труд и процесс мышления и приближает к тому, что ищешь. — Вудро Вильсон». Эдит часто читала супругу вслух, устраивала в доме просмотры фильмов, играла с ним в карты. В субботние вечера они ходили в театр. Она просматривала почту, стараясь оградить его от неприятных известий.