При подходе османских войск сирийцы открывали им ворота городов. 20 сентября 1516 г. Селим I вступил в Хаму, 22 сентября — в Хомс. В Дамаске вспыхнуло восстание. Власть захватили городские ополченцы, они разграбили дома франков, самаритян, улемов и богачей. Власти Дамаска вместе с семьями спешно покинули город. Население радостно встречало османов. Улицы Дамаска были выстланы шелками, на которые 9 октября 1516 г. ступил конь Селима I.

В Дамаск к Селиму прибыли делегации из Триполи, Бейрута, Сайды и других сирийских городов, чтобы засвидетельствовать свою покорность. Туда же прибыли и друзские эмиры Ливана, также перешедшие на сторону турок. В обмен на номинальное признание вассальной зависимости они сохранили свою внутреннюю автономию.

30 ноября 1516 г. османские войска подошли к Газе — теперь Сирия и Палестина были полностью оккупированы.

Уже через несколько дней после занятия турками Дамаска прямо под стенами города начал работу съезд представителей различных городов и местностей, созванных Селимом I. Султан выслушивал делегатов, разбирал конфликты, затем произвел назначения на важнейшие государственные должности, сохранив в основном прежнюю структуру управления.

Селим I резко (в 4 раза) снизил налоги и торговые пошлины. Но главным его деянием стало принципиальное перераспределение земель. Он создал комиссии для оставления новых канунов, раздела и регистрации земель в соответствии и законами землевладения в Османской империи.

Селим I уделял много внимания почитаемым в народе угодникам, святым мощам и местам их поклонения. Сохранилось предание, что грозный султан-завоеватель смиренно стоял в мечети Омейядов перед оборванным дервишем, не смея заговорить с ним первым. Он совершил трехдневное паломничество в Иерусалим. Но больше всего Селим I импонировал народу тем, что посетил могилу Ибн аль-Араби под Дамаском и повелел возвести там великолепный мавзолей.

Селим I оставался в Дамаске до середины декабря 1516 г. К этому времени исход войны был уже предрешен. Надо было только урегулировать отношения с мамлюками. Селим I хотел заключить с ними мир на условии, что они признают его в качестве халифа и служителя обеих священных городов.

16 декабря 1516 г. в Каир прибыло османское посольство и предложило мамлюкам признать себя вассалами османского султана. Тогда им позволялось управлять Египтом от имени Селима I, чеканить его имя на египетских монетах, произносить в пятничной хутбе, а дань платить как во времена аббасидских халифов. Но мамлюки никак не желали признать свое поражение и ни в какую не соглашались стать вассалами «хамского сброда», каким они считали османских правителей. Еще 11 октября 1516 г. они избрали себе нового султана — 38-летнего племянника Кансух аль-Гури Туманбая. Это был настоящий мамлюксий рыцарь, который свято верил в победу и потому резко отказал османским послам. Мало того, Туманбай приказал их умертвить, поскольку посчитал их поведение слишком вызывающим.

Таким образом, продолжение войны стало неизбежным. Туманбай за короткий срок собрал и экипировал мамлюкский корпус, заручился поддержкой бедуинских племен и сформировал отряды наемников. В декабре 1516 г. в Каире заработал пушечный двор.

Туманбай решил прервать все коммуникации османов с Малой Азией, для чего отправил в Палестину 10-тысячный отряд мамлюков под началом бывшего наместника Дамаска Джанберди аль-Газали, героя битвы на Дабинском поле. Но 25 декабря в Палестине, недалеко от Бейсане, турецкие войска наголову разбили мамлюков. Османами командовал один из лучших полководцев империи Юсеф-паша. Турки бросали в мамлюкских рыцарей веревки с крюками, стаскивали их с коней и добивали топорами и ятаганами.

16 декабря 1516 г. основные силы османов выступили из Дамаска, пересекли Синайскую долину и к середине января 1517 г. добрались до дельты Нила. В Бильбейсе Селим I огласил воззвание к крестьянству и народу Египта. Он обещал им амнистию, гарантировал неприкосновенность личного имущества и заявил, что будет воевать только с мамлюками. Феллахи и бедные горожане радостно приветствовали османов. Они перестали платить налоги своему правительству, прославляли Селима и выдавали туркам местопребывание скрывавшихся мамлюков.

Туманбая же поддерживали только бедуины, которым он за каждого убитого турка платил золотом, и еще айяны, сохранявшие лояльность мамлюкам. В такой ситуации Туманбай решил отойти к Каиру. Около Риданийи (северного предместья мамлюкской столицы) он приказал вырыть траншеи и устроить палисады с гнездами для ста пушек. Траншеи засыпали противоконными шипами, а батареи загородили телегами. Часть пушек и фальконетов была замаскирована песком. Однако опытных военачальников и артиллеристов у мамлюков не было. Тогда Туманбай приказал зачислить в армию около 6 тысяч черных рабов, выпустить из тюрем уголовников и раздать оружие богатым горожанам, из которых были сформированы отряды ополченцев (зуар). Таким образом у Туманбая собралось 40-тысячное войско, в том числе 20-тысячная кавалерия мамлюков и бедуинов.

Однако боевой дух разношерстного воинства Туманбая был невысок. Магрибинские артиллеристы и многие горожане дезертировали. Мало того, даже среди мамлюков оказались приверженцы турок. Так, накануне боя Джанберди аль-Газали передал османам данные о диспозиции египетской армии и о расположении артиллерии.

22 января 1517 г. началось сражение при Риданийи. Войска построились в боевые порядки от Матарийи до Джебель-Ахмар. Началась артиллерийская дуэль, и османы быстро подавили египетские батареи, уничтожив большую часть их пушек. Используя информацию Джанберди аль-Газали, Селим совершил обходной маневр в направлении аль-Мокаттам и окружил войско Туманбая. Атаки мамлюкской и бедуинской конницы были безрезультатны, османские солдаты со всех сторон наступали на позиции египтян. Тогда Туманбай с преданными ему мамлюками врезался в самую гущу турок, но одолеть их не сумел. Потеряв 25 тысяч убитыми, египетская армия разбежалась, а османские войска заняли столицу мамлюкского султаната.