Инсулиномы. Эти опухоли чрезвычайно редко встречаются у детей до года. Некоторые авторы [178] рассматривают семейные инсулиномы, как сложные эндокринные неоплазии 1-го типа, но они также редко встречаются у младенцев. Инсулиномы резко отличаются гистологически от низидиобластоза. Они являются истинными аденомами и состоят только из -клеток.

Наследственные дефекты, связанные с нарушением продукции глюкозы. Эти заболевания, связанные с мутациями в генах, кодирующих ферменты, ответственные за продукцию или распад гликогена, в том числе гликогенсинтетазы (гликогеноз 0-го типа) или глюкоза-6-фосфатазы (гликогеноз 1-го типа). Оба эти заболевания проявляются гипогликемией, развивающейся натощак. У новорожденных детей клинические признаки развиваются в связи с поздним прикладыванием ребенка к груди или большими перерывами между кормлениями. Хотя клиническая картина очень вариабельна и во многом зависит от характера конкретной мутации.

Аналогично, мутации генов, кодирующих ферменты, участвующие в глюконеогенезе, также могут проявляться в клинической картине гипогликемией. Например, дефицит фруктоза— 1,6-дифосфатазы проявляется ацидозом и гипогликемией. Гипогликемия при указанном заболевании обычно менее выраженная, чем при гликогенозах и проявляется при голодании или интеркуррентных заболеваниях.

Дефекты метаболизма жирных кислот. В-окисление жирных кислот является важным источником энергии, особенно при голодании или острых патологических состояниях, например асфиксии новорожденных. Нарушения окисления жирных кислот, встречаются достаточно редко, но проявляются гипогликемией в неонатальный период [111, 135]. В процесс Р-окисления жирных кислот в митохондриях вовлекается целый каскад ферментов и коферментов (рис. 10). Нарушение этого процесса на любом уровне приводит к нарушениям усвоения жирных кислот, а, соответственно, к изменениям синтеза кетоновых тел. При возросшей потребности в кислороде, голодании, экстремальных состояниях окисление жирных кислот является основным субстратом энергии в мышцах, в том числе сердечной и гладкомышечных. Напротив, как мы уже отмечали, энергетические потребности нейронов, удовлетворяются прежде всего глюкозой и только при необходимости окислением кетоновых тел.

У больных с нарушением окисления жирных кислот имеются как гипогликемия, так и гипокетонемия, Они являются, таким образом, наиболее склонными к развитию «энергетического голодания» нейронов, а, соответственно, повреждению ЦНС. Конкретный биохимический механизм, приводящий при нарушениях окисления жирных кислот к гипогликемии не до конца ясен, но предполагают совместное влияние двух факторов:

• увеличенное потребление глюкозы тканями, прежде всего, мышечными, из-за отсутствия жирных кислот и кетонных тел, как альтернативных источников энергии, быстро исчерпывает запасы гликогена печени и нарушает глюконеогенез;

• глюконеогенез в печени нарушается не только из-за отсутствия источников энергии, но и из-за нарушения синтеза пируват карбоксилазы, первого фермента гликогенолиза, так как для его нормального синтеза необходим ацетил-КоА.

Клиническое течение большинства наследственных нарушений синтеза жирных кислот схоже. Необходимо предположить данные нарушения обмена тогда, когда у больного имеется гипогликемия, гипокетонемия и нормальное или сниженное содержание инсулина. Достаточно часто у больных имеются кардио— и/или миопатии. Заболевание может ярко манифестировать при голодании или остром заболевании, например ОРВИ и т. д.

Как правило, лабораторно диагноз может быть подтвержден при изменении концентрации карнитина или ацилкарнитина плазмы крови, а также анализом на содержание в моче органических кислот [125, 179].

Мутации в генах, кодирующих рецептор инсулина. О мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, ассоциированной с глубокой реактивной гипогликемией сообщили Hojlund К. et al. в 2004 году [107]. Ген картирован на 19р13.3-р13.2. Мутация приводит к увеличению клиренса инсулина и увеличению соотношения инсулпн/С-пептид. Исследований, описывающих клиническую манифестацию в периоде новорожденности, мы не встретили. Как правило, клинически данное заболевание проявляется у детей при введении прикормов.

Рис. 10. Процесс р-окисления жирных кислот в митохондриях Первая стадия р-окисления — дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием (3-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция [1]: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента [1] на электронпереносящий флавопротеин (ETF). ETF-дегидрогеназа [5] переносит восстановительные эквиваленты на убихинон (кофермент Q), который является составной частью дыхательной цепи. Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы С-3 в карбонильную группу (реакция [3]: дегидрирование). Акцептором для восстановительных эквивалентов является НАД+ который передает их в дыхательную цепь. На четвертой стадии активированная -кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (р-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты. Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла. При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела

Имеются и более редкие мутации (например, мутации в гене, кодирующем транспортный белок 1 монокарбоксилазы и т. д.), приводящие к гиперинсулинизму и гипогликемии. Большинство из этих мутаций в настоящее время картированы, занесены в международные базы данных, представленные в сети Интернет. Соответственно, возможна, как пренатальная, так и постнатальная диагностика с достаточно четким выявлением прогноза, как для здоровья, так и для жизни ребенка. К сожалению, в нашей стране на сегодняшний день иногда затруднительно произвести необходимые генетические исследования, даже при подозрении на конкретное заболевание. Но, наш опыт показывает, что обращение к зарубежным коллегам, как правило, в конкретном случае помогает решить проблему. Конечно, необходимо развивать и совершенствовать диагностику генетических нарушений в нашей стране, но при этом необходимо помнить, что существуют заболевания, встречающиеся достаточно редко, и которыми занимаются не все центры даже в богатых западных странах. Экономически не выгодно. Поэтому, на наш взгляд, если мы можем (пусть теоретически) оказать помощь конкретной семье, конкретному ребенку в постановке диагноза, то необходимо обращение в эти центры.

В приложении 2, как клинический пример, мы приводим выписку из истории болезни новорожденного ребенка с гиперинсулинизмом, находившемся на лечении в нашем Центре в 2011 году.

В заключение заметим, что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов [180].

В приложении 1 приведены данные, опубликованные экспертами ВОЗ, касающиеся лечения и профилактики неонатальных гипогликемий.