Возле постели больного она познакомилась с полководцем, боярином и князем, начальником Пушкарского и Владимирского судного приказов Василием Васильевичем Голицыным. Софья была молода, темпераментна и влюбилась в тридцативосьмилетнего Голицына.

В день похорон Федора все шесть его сестер, в нарушение вековых традиций царского дворцового ритуала, пошли за гробом рядом с братьями Иваном и Петром, оттеснив юную вдову Марфу Апраксину и вдовствующую царицу Наталью Кирилловну.

Сразу же после похорон Федора на заседании духовных и светских сановников царем был провозглашен десятилетний Петр, несмотря на первородство царевича Ивана, который был не только нездоров, но и слабоумен. Это отстраняло Милославских от власти, и поэтому Софья приняла меры к тому, чтобы стать регентшей-правительницей при братьях.

Оперевшись на московских стрельцов, многочисленные клевреты Софьи подняли открытый бунт против Нарышкиных и потребовали удаления их из Кремля. Это произошло 15 июня 1682 года. Стрельцам был выдан брат Натальи Кирилловны — Иван, его изрубили на части, а голову вздели на копье. Стрельцы потребовали пострижения в монахи отца Натальи Кирилловны и ссылки всего рода Нарышкиных. Был убит сторонник Нарышкиных — князь Михаил Юрьевич Долгоруков. Погиб и Артамон Матвеев, незадолго перед тем вернувшийся из ссылки в Москву для подавления мятежа.

Эти убийства и зверства произошли на глазах юного Петра. Он был настолько напуган и потрясен увиденным, что с ним случился первый эпилептический припадок. Впоследствии такие припадки сопровождали Петра всю жизнь. До последних дней сохранил он и ненависть к бунтовщикам, беспощадно карая мятежников.

Получив около трехсот тысяч рублей и имущество побитых ими бояр, стрельцы послали начальника Стрелецкого приказа, князя Ивана Андреевича Хованского, потребовать воцарения и старшего брата — Ивана Алексеевича, объявив его первым царем, а Петра — вторым.

Власть над стрельцами полностью перешла к Хованскому, энергично отстаивавшему интересы своих подчиненных. Стрельцы намерены были посадить его на престол, но он проявил нерешительность, чем тут же воспользовалась Софья. Она собрала к Троице дворянское ополчение, вызвала Хованского с сыном Андреем на заседание Боярской думы. Когда отец и сын приехали, Софья велела их схватить и казнить без суда по обвинению в государственной измене. Заговор был обезглавлен, и стрельцы покорились воле правительницы.

Во всех этих делах главные роли сыграли Софьины фавориты, один в настоящем, а другой — в будущем: Василий Васильевич Голицын и Федор Леонтьевич Шакловитый.

«И тогда же она, царевна Софья Алексеевна, — писал современник Софьи, довольно наблюдательный князь Б. И. Куракин, — по своей особой инклинации (склонности) к амуру князя Василия Васильевича Голицына назначила дворцовым воеводою войски командовать и учинила его первым министром и судьею Посольского приказу; которой вошел в ту милость через амурные интриги. И почал быть фаворитом и первым министром, и был своею персоною изрядный, и ума великого, и любим ото всех».

Софья стала участвовать во всех дворцовых и церковных церемониалах наравне с царями Иваном и Петром. Она приказала чеканить золотые монеты со своим портретом, надевала царскую корону и давала официальные аудиенции иноземным послам в Золотой палате Московского Кремля.

Б. И. Куракин писал: «Что принадлежит до женитьбы с князем Василием Голицыным, то понимали все для того, что оной князь Голицын был ее весьма галант (любовник); и все то государство ведало и потому чаяло, что прямое супружество будет учинено. По вступлению в правление царевна Софья для своих плезиров (удовольствий) завела певчих из черкас (украинцев), также и сестры ее по комнатам, как царевны: Екатерина, Марфа и другие, между певчими избирали себе галантов и оных набогащали, которые явно от всех признаны были».

Правительство Софьи и Православная Церковь преследовали раскольников, не подчинявшихся официальным духовным властям, и естественно, что раскольники стали распространять слухи, порочившие обитательниц кремлевского терема. Так, староверы говорили: «Царевна Софья была блудница и жила блудно с боярами, да и другая царевна, сестра ее. И бояре ходили к ним, и робят те царевны носили и душили, и иных на дому кормили» (т. е. после родов убивали, а некоторых, оставив в живых, выкармливали, спрятав в разных домах).

Правда, к подобным сообщениям вряд ли можно относиться с доверием, они появлялись из-за ненависти к правящей династии, из-за стремления опорочить ее. А вот сообщение Куракина о певчих более правдоподобно, ибо известно, что В. В. Голицын устраивал у себя в доме званые куртаги. На них играл орган, а певчие пели по новым, линейным нотам. Таким образом, общение Софьи и ее молодых сестер с певчими вне Кремля получает подтверждение.

После подавления «хованщины» В. В. Голицын стал фактическим главой русского правительства. Голицын поражал приезжавших в Москву иноземцев необычайной роскошью своей одежды, усыпанной алмазами и жемчугом. Говорили, что у него не менее ста шуб и кафтанов, на которых каждая пуговица стоит от 300 до 700 рублей, а если бы он продал один свой кафтан, то на эти деньги мог бы одеть и вооружить целый полк.