После этого М. Т. Лорис-Меликов принимал участие в войне против турок на Закавказском театре военных действий. С 1855 года он состоял там офицером для особых поручений при главнокомандующем Кавказской армией генерале Н. Н. Муравьеве. Когда генерал осадил Карс, ему понадобилась команда добровольцев для прекращения связи блокированной турецкой крепости с основными силами противника. М. Т. Лорис-Меликов быстро организовал отряд, состоявший из армян, грузин и курдов (здесь, как и во многом другом, ему помогло знание нескольких восточных языков), и блистательно выполнил возложенную на него задачу.

После взятия Карса он стал начальником Карской области.

1858 год М. Т. Лорис-Меликов встретил начальником войск в Абхазии, а в 1861 году был назначен военным начальником Южного Дагестана и градоначальником Дербента.

Еще через два года он был назначен губернатором Терской области, которая включала в себя территорию современного Северного Дагестана, Чечню, Ингушетию, Северную Осетию и Кабардино-Балкарию. Главной его задачей на этом посту стало налаживание мирной жизни. В результате за двенадцать лет здесь была проведена масштабная земельная реформа и освобождены от крепостной зависимости крестьяне, принадлежавшие местным князьям (свободу получили около двадцати тысяч человек). В области была введена общеимперская налоговая, административная и судебная системы. Особое внимание Михаил Тариелович уделял народному образованию: число учебных заведений из нескольких десятков возросло при нем до трехсот с лишним. На его личные средства во Владикавказе было создано ремесленное училище, носящее его имя. При М. Т. Лорис-Меликове была построена первая на Северном Кавказе железная дорога Ростов — Владикавказ. При этом он не предпринимал ни одного серьезного шага без консультаций с уважаемыми в среде горцев людьми и духовенством. С другой стороны, он безжалостно пресекал любые посягательства на государственные интересы.

В мае 1875 года Михаил Тариелович из-за болезни оставил свой пост и уехал за границу. К активной государственной деятельности он вернулся лишь два года спустя, когда началась Русско-турецкая война 1877–1878 гг.

При открытии военных действий М. Т. Дорис-Меликов, состоявший к тому времени в чине генерала от кавалерии и в звании генерал-адъютанта, был назначен командующим отдельным корпусом на границе с Турцией. В апреле 1877 года его корпус вступил в турецкие владения и штурмом взял Ардаган. После этого командующий сосредоточил свои главные силы близ Карса, отрядив генерала А. А. Тергукасова на Эрзерум. Между тем, турки собрали большие силы под командованием генерала Мухтара-паши, сына султана Абдул-Азиса, и опасения за отряд Тергукасова побудили М. Т. Лорис-Меликова атаковать их у Зевина. Атака получилась неудачной; Мухтар-паша спустился с Саганлуга, а русские войска вынуждены были снять осаду Карса. Получив подкрепление, М. Т. Лорис-Меликов вновь перешел в наступление, разбил Мухтара-пашу на горе Аладже, взял штурмом считавшийся тогда неприступным Карс, разгромил соединенные силы Мухтара-паши и Измаила-паши на хребте Дева-Бойну и посреди жестокой зимы предпринял блокаду Эрзерума. Отметим, что благодаря доверию к нему местного населения и подрядчиков он вел боевые действия на кредитные деньги, тем самым сэкономив для государственной казны несколько десятков миллионов рублей.

За успехи в этой кампании генерал Лорис-Меликов получил несколько орденов и графский титул.

В начале 1879 года началась эпидемия чумы, и Михаил Тариелович был назначен временным астраханским, саратовским и самарским генерал-губернатором, облеченным неограниченными полномочиями. Когда он 27 января прибыл в Царицын, эпидемия чумы там уже потухала благодаря крайне суровым карантинным мерам, принятым самим населением зачумленных станиц. Генерал-губернатору оставалось лишь предупредить ее возобновление путем улучшения местных санитарных условий. Оцепив четверным кордоном войск всю Астраханскую губернию, он лично посетил Ветлянку (очаг эпидемии) и, убедившись в том, что опасность миновала, сам дал представление об упразднении своего генерал-губернаторства.

Важно отметить, что из четырех миллионов рублей, отпущенных для борьбы с чумой, он истратил только триста с небольшим тысяч, а оставшуюся сумму вернул в казну. Важно это не только потому, что в то время положение в стране было исключительно сложным (после войны с турками экономика оказалась подорвана, а казна пуста), но и для того, чтобы подчеркнуть особенности личности М. Т. Лорис-Меликова, в отличие от многих своих коллег, всегда думавшего не о себе, а об интересах государства.

После возвращения в Петербург Михаил Тариелович был послан в качестве генерал-губернатора в Харьков, где незадолго до этого был убит предыдущий генерал-губернатор князь Крапоткин.

В борьбе с террористами М. Т. Дорис-Меликов применил свою испытанную кавказскую тактику. С одной стороны, он реорганизовал местную полицию, что позволило ему более эффективно противостоять террору, с другой — выдвинул либеральную программу преобразования учебных заведений.

Успех М. Т. Лорис-Меликова на посту харьковского губернатора был столь впечатляющ, что после взрыва бомбы в Зимнем дворце, произведенного народовольцем С. Н. Халтуриным (тогда лишь чудо спасло Александра II от смерти), его в феврале 1880 года назначили главой Верховной распорядительной комиссии, созданной специально для борьбы с революционерами. Михаил Тариелович получил неограниченные полномочия и стал фактическим диктатором в стране.

20 февраля того же года было совершено покушение на самого М. Т. Лорис-Меликова. При выходе графа из кареты некий Ипполит Млодецкий, сын мелкого торговца, выстрелил в него почти в упор из револьвера. Пуля пробила зимнее пальто и мундир, но не ранила Михаила Тариеловича. В народе потом говорили, что на нем была кольчуга. Млодецкий бросил револьвер и попытался бежать. Не удалось ему и это (уже 22 февраля он был повешен).

В августе 1880 года Верховная распорядительная комиссия по инициативе самого М. Т. Лорис-Меликова была упразднена, а он был назначен министром внутренних дел и шефом жандармов. Таким образом, он занял второй после императора пост в государстве.

Власть его была безгранична. Большинство других министров докладывали государю только в его присутствии. С другой стороны, он плохо знал Петербург, и это создавало ему определенные проблемы. По этому поводу авторы сборника «Наши государственные и общественные деятели» пишут: