Люди по-разному относятся к старению, но большинство согласится: мы любим жизнь и хотим полноценно жить как можно дольше. Серьезные болезни омрачают существование, отнимают у жизни достоинство и независимость — неотъемлемое право любого человека. Несомненно, помочь нам жить как можно дольше, сохраняя при этом полноценный образ жизни, — разумная и достойная цель для медицины.

В 2007 году М. Фрага и М. Эстеллер, работающие в Лаборатории рака и эпигенетики в Мадриде, опубликовали замечательный обзор о важности эпигенетики в старении, заключив, что «это зарождающаяся область исследований, обещающая значительный прогресс в ближайшем будущем» [162] . Сейчас несколько исследовательских групп работает над картой метилирования человеческого генома, сравнивая геномы молодых и старых, ведется также подобная работа над картами гистонных модификаций. В интервью с Джерри Уилсоном я коснулся проблемы старения и доказательств вовлечения в этот процесс эпигенетических процессов.

— У всех членов одной семьи наблюдается сходное увеличение либо уменьшение метилирования с возрастом, — сказал Уилсон. — Но в среднем по населению метилирование с возрастом не меняется. В связи с этим стоит снова задаться вопросом: «Почему в некоторых семьях риск заболеть раком выше?» Конечно, дело в генетической предрасположенности, но эпигенетические факторы тоже следует принимать во внимание.

Однояйцовые близнецы — идеальный предмет наблюдения для генетики. Для эпигенетики однояйцовые близнецы также исключительно ценны, но по причине в точности обратной — не потому, что они генетически идентичны, а как иллюстрация нарастания со временем эпигенетических различий. В основополагающей статье в американском журнале «Материалы Национальной академии наук США» Фрага с коллегами сообщили результаты изучения однояйцовых близнецов [163] . Оказывается, близнецы по-разному восприимчивы к заразным заболеваниям и даже к распространенным психическим расстройствам, таким, как шизофрения и биполярные расстройства. Испанские исследователи задались вопросом: «Может ли быть, чтобы два человека, начавшие жизнь с абсолютно идентичным набором генов, по сути генетических клонов друг друга, со временем стали различаться по экспрессии этих генов?» Во многом это исследование, затронувшее восемьдесят пар близнецов, тридцать пар мужчин и пятьдесят — женщин, в возрасте от трех лет до семидесяти четырех, может считаться совершенной и исчерпывающей проверкой способности эпигенома реагировать на окружающую среду.

Исследователи обнаружили: в начале жизни эпигенетические механизмы однояйцовых близнецов практически идентичны. Но с возрастом приблизительно у трети близнецов проявляются существенные эпигенетические различия в метилировании ДНК и модификации гистонов. Эти модификации касаются всего генома, затрагивают и вирусные последовательности, и «позвоночные» гены, и, по-видимому, оказывают существенное влияние на экспрессию генов. Существует прямая связь между возрастом близнецов и степенью эпигенетических различий. У молодых они относительно слабо различаются, а у старых различия весьма существенны и хорошо заметны. Разница больше у близнецов, ведущих разный образ жизни и меньше времени проживших вместе, что, по словам Фрага с коллегами, «подчеркивает роль факторов окружающей среды в трансляции общего генотипа в два разных фенотипа». Далее авторы статьи размышляют, не в этом ли кроется причина различной восприимчивости однояйцовых близнецов к некоторым заболеваниям.

Для Уилсона однояйцовые близнецы были важным объектом исследования аутоиммунных заболеваний, и ревматоидного артрита в частности.

— Данные по ревматоидному артриту сходны с данными по диабету первого типа, — сказал Уилсон. — Одним из наших способов определить роль генетического фактора и было сравнение частотности заболевания ревматоидным артритом у разнояйцовых и однояйцовых близнецов. Если бы болезнь эта имела целиком генетическую природу и ответственные за нее гены всегда функционировали, то логично было бы ожидать ревматоидный артрит у обоих близнецов. Но не более тридцати процентов однояйцовых близнецов болеют им одновременно. Процент совпадений у разнояйцовых близнецов еще меньше — всего семь процентов. Понятно, напрашивается вопрос: отчего семьдесят процентов расхождения у однояйцовых? Возможно, это как раз результат влияния окружающей среды. Ревматический артрит — заболевание, развивающееся по мере взросления, и потому растущие эпигенетические расхождения между близнецами могут, в принципе, объяснить, почему один болеет, а другой — нет.

Я спросил, не может ли сказываться и различный уровень стресса у близнецов? За десятилетия опыта консультирования в клинике я много раз видел, как продолжительный стресс провоцирует аутоиммунные заболевания, иногда даже несколько одновременно.

— Да, в самом деле. Мы исследовали влияние классических стрессовых гормонов, включая кортикостероиды, и обнаружили, что кортикостероиды могут оказывать сильнейшее влияние на гены, причем результатом действия кортикостероидов могут быть как генетические, так и эпигенетические изменения. Есть данные в пользу того, что кортикостероиды могут влиять на эпигенотип клеток.

Я спросил, по-прежнему ли доктор Уилсон думает, что изучение изменений эпигенома для медицины не менее важно, чем изучение геномных мутаций?

— Да, я так сказал однажды и по-прежнему так считаю. Проблема в том, чтобы достичь должной степени исследованности. Эпигенетика каждой клетки сложна, а клеток множество разновидностей. И для одной клетки речь идет не просто о метилировании — а о множестве возможных модификаций гистонов.

— И о РНК-интерференции?

— Да, и о ней, конечно.

— Американцы много говорят о так называемом «раковом геноме», — сказал я, — но, похоже, скоро нам придется вести речь и о «раковом эпигеноме».

— Конечно. Проблема в том, что эпигенетика находится на уровне, пройденном генетикой двадцать лет назад. Экспериментальные исследования с технической точки зрения сложны. Нельзя провести скрининг целого генома в поисках эпигенетических маркеров таким же образом, как проводится скрининг в поисках некой генетической последовательности. Например, для исследования генов я недавно послал шестьсот образцов ДНК пациентов с ревматоидным артритом в Италию, чтобы определить четыреста тысяч генетических маркеров. А в эпигенетике мне приходится возиться с единственным геном TNF, поскольку эпигенетический анализ чрезвычайно сложен. И потому почти невозможно определять слабые различия — хотя, как мне кажется, они исключительно важны. У нас есть еще не опубликованные данные о том, что ген TNF с возрастом постепенно деметилируется. Поэтому экспрессия протеина TNF неизбежно растет с возрастом. У макрофагов деметилирование увеличивается лишь на одну целую шесть десятых процента в десятилетие. Значение небольшое, но за пять-шесть десятилетий это приводит к существенному увеличению экспрессии TNF — и риска болезни.

Замечание Уилсона о малых изменениях эпигенома показалось мне важным.

— Пластичность эпигенома, его способность меняться под воздействием окружающей среды, наверное, усложняют исследования, но и, полагаю, делают их более интересными?

— Следует помнить, что все клетки человеческого тела отличаются. Около года назад в «Нэйчур» была статья на эту тему. Авторы нашли в среднем четыре тысячи работающих генов в каждой клетке, причем у каждой случайно включалась одна из двух аллелей — копий гена, полученных от каждого из родителей. Причем то, какая именно копия включалась, менялось от клетки к клетке. Так что если анализировать возможные комбинации включенных и отключенных генов, то все клетки оказываются разными.