Сам Покровский возвратился в Россию и восстановился в партии большевиков в августе 1917. Избранный депутатом Московского Совета рабочих депутатов, 9 и 23 сентября выступал с докладами о положении русской революционной эмиграции на заседаниях исполкомов Советов рабочих и солдатских депутатов, участвовал в сентябрьском Демократическом совещании. Сыграл важную роль в Октябрьской революции: во время Октябрьского вооружённого восстания в Москве (25 октября - 2 ноября 1917), был членом Замоскворецкого революционного штаба Красной гвардии, комиссаром Московского военно-революционного комитета по иностранным делам и редактором газеты «Известия Московского Совета рабочих депутатов».

Во время Октябрьской революции Покровский разрабатывал проекты постановлений и декретов Московского ВРК (о политике в области печати, по поводу изъятия денег из Государственного банка для зарплаты рабочим и служащим и т. д.), обращение к населению города. Также он подготовил опубликованные в «Известиях Московского ВРК» статьи «Демократический мир», «Европа и вторая революция», «В Москве», «Успехи революционных войск», в которых анализировал ход революционных событий в Москве и международную оценку русской революции. Вечером 27 октября, получив ультиматум командующего Московским военным округом полковника К. И. Рябцева и поняв, что контрреволюционно настроенный гарнизон Московского Кремля готов выступить против сил Красной гвардии, первым высказался на заседании Московского ВРК за необходимость решительных боевых действий.

С 3 по 10 ноября был редактором «Известий Московского ВРК»; 5 ноября Московский ВРК делегировал Покровского в комиссию по установлению взаимоотношений консулов иностранных государств и ВРК, что стало предпосылкой для назначения его комиссаром по иностранным делам. В сам состав Московского ВРК введён 11 ноября. 14 (27) ноября объединённый пленум Московских Советов рабочих депутатов и солдатских депутатов избрал его председателем Моссовета. В ноябре 1917 избран в Учредительное собрание. С ноября 1917 по март 1918 продолжал находиться на посту председателя Московского Совета.

3 декабря 1917 Л. Д. Троцкий специальной телеграммой вызвал Покровского в Брест-Литовск для участия в делегации РСФСР на мирных переговорах. До 29 января 1918 Покровский работал в подкомиссиях по политическим, экономическим и правовым вопросам. Некоторое время был солидарен с группой возглавляемых Николаем Ивановичем Бухариным «левых коммунистов», выступавших против подписания Брестского мирного договора с Центральными державами.

Хотя Покровский считал, что без всеевропейской социалистической революции Советское государство не сможет устоять перед агрессией империалистических государств, у него всё же оставались сомнения насчёт ближайшего успеха революции в Западной Европе, поэтому требовал укрепление обороноспособности страны. Выступая за продолжение революционной войны с Германией и Австро-Венгрией и против подписания мира на германских условиях, Покровский крайне негативно оценивал заявление Троцкого о выходе Советского правительства из войны и роспуске армии: «Я не стал разбираться, чего тут больше, наивности или трусости (было достаточно и того и другого), но тоже с откровенностью заявил, что этого я во всяком случае не подпишу». В ночь с 4 на 5 марта выступил на Московской партийной конференции с отстаивавшим платформу «левых коммунистов» содокладом, в котором утверждал, что революция погибнет в случае заключения мира, но также призвал к устранению раскола. Позиция Покровского была отвергнута большинством делегатов конференции, поддержавшим ленинские предложения. Подписание мирного договора было расценено Покровским как «морально ужасное до невероятных пределов».

С образованием 11 марта 1918 Совнаркома Москвы и Московской области Покровский стал его председателем и пребывал на этом посту до мая 1918. Поскольку компетенция всероссийских правительственных и московских исполнительных органов перекрывались, во избежание конфликтов Московский СНК был упразднён 20 мая 1918. Покровский был введён в состав правительства и назначен заместителем наркома просвещения РСФСР. В дальнейшем он продолжался на этой должности до конца жизни (1932), совмещая эту работу с научно-преподавательской деятельностью в качестве профессора Московского государственного университета и некоторых других учебных заведений. В Совнаркоме Покровский отвечал за сферу науки и высшего образования.

Покровский был одним из организаторов Социалистической (1918, с 1924 - Коммунистической) академии, Государственного учёного совета (1919), Института истории АН СССР, Института красной профессуры (1921). В различные годы был председателем президиума Коммунистической академии, ректором Института красной профессуры (с 1921), председателем Общества историков-марксистов (с 1925), заведующего Центрархивом (с 1922) и возглавлял ряд других организаций в сфере науки и идеологии. Кроме того, он являлся редактором исторических журналов «Красный архив», «Историк-марксист», «Борьба классов» и членом Главной редакции БСЭ; активно участвовал в деятельности Истпарта, Института Ленина и множества других научных учреждений.

М. Н. Покровский был инициатором чисток в академии наук и так называемого "Академического дела", когда органами ОГПУ была арестована большая группа учёных-историков: "Надо переходить в наступление на всех научных фронтах. Период мирного сожительства с наукой буржуазной изжит до конца".

Покровский активно развивал и внедрял идею единой трудовой школы и всеобщего образования, прямо руководя процессами культурной революции, создания рабфаков и ликвидации безграмотности среди населения старше 25 лет. В мае 1918 Покровский был назначен членом правительства, заместителем наркома просвещения РСФСР. С его именем связаны мероприятия по реорганизации высшей школы на коммунистических началах, организации новых научных учреждений, архивного, музейного, библиотечного дела. В частности, под его началом были национализированы и систематизированы библиотечные, архивные и музейные фонды, издавались архивные материалы (в особенности связанные с революционным движением), введена новая орфография, приняты и внедрены декреты об охране памятников искусства и старины. Преследуя цель воспитать новую, советскую, интеллигенцию, он проводил жёсткую и прямолинейную линию по отстранению старой профессуры от преподавания, созданию привилегированных условий для приёма в высшие учебные заведения рабочей молодежи и сокращению автономии университетов, чем создал предпосылки для установления в общественных науках монополии коммунистической идеологии.