Сначала царь попытался хитростью овладеть городом, направив в Сергиополь группу воинов якобы с целью произвести учет имевшихся там богатств, однако сарацин по имени Амвр (христианин по вероисповеданию), служивший в войске персов, тайно предупредил сергиопольцев о готовящейся ловушке. Узнав, что горожане отказались отворить ворота перед посланными им людьми, Хосров направил на штурм Сергиополя, гарнизон которого насчитывал всего около двухсот солдат, 6 тысяч воинов. Силы были явно неравны, и жители города, едва отбив первый штурм, были готовы сдаться на милость победителя, но тот же Амвр вновь пришел на помощь, он сообщил оборонявшимся, что в лагере персов заканчиваются запасы воды и осада не продлится долго. Так и вышло: уже на следующий день персидский отряд оставил свой лагерь под Сергиополем и вернулся к Хосрову. Потерпев неудачу у стен города, Хосров, однако, не имел возможности довести начатое дело до конца — и без того было потрачено слишком много времени. Поэтому он вместе с войском продолжил рейд по византийским владениям и вступил на территорию Евфратисии, намереваясь отсюда вторгнуться в Палестину. Поскольку ситуация на восточной границе накалялась, Юстиниан был вынужден вновь отправить туда Велисария.

Центром сбора византийских войск стал город Европ на Евфрате. Узнав о сосредоточении здесь крупных сил, Хосров направил к Велисарию посольство, главной целью которого было разведать обстановку и, по возможности, выяснить планы византийцев.

Во время переговоров обе стороны пытались взвалить вину за продолжение боевых действий и неудачу при попытке заключить мирный договор друг на друга. Реального результата переговоры, конечно же, не принесли, однако персидский посол сообщил царю много ценной информации, которая сводилась в основном к тому, что войско Велисария прекрасно подготовлено и вступать с ним в сражение очень рискованно. Кроме того, до Хосрова стали доходить сведения о том, что в Палестине, куда он намеревался вторгнуться, началась эпидемия чумы. Таким образом, обстановка для продолжения боевых действий персам не благоприятствовала. Пообещав Велисарию, что он и его войско мирно покинут пределы Византии, Хосров двинулся назад. Правда, о своем обещании шаханшах тут же забыл, едва увидел неподалеку от маршрута продвижения своей армии город Каллиник, совершенно беззащитный по причине ремонта крепостных сооружений и отсутствия здесь какого-либо войска. Беспрепятственно проникнув в Каллиник, персы обратили в рабство всех жителей города (за исключением успевших скрыться представителей местной знати), полностью разрушили его крепостные укрепления и лишь после этого вернулись домой. Поскольку опасность на востоке миновала, Велисарий тут же был вновь отозван в Италию для продолжения войны с готами.

В 544 г. Хосров двинул свою армию против Эдессы, рассчитывая взять реванш за неудачную осаду этого города четыре года назад. Расположившись неподалеку от Эдессы, гарнизоном которой командовал Мартин, Хосров начал с того, что приказал находившимся в его войске гуннам подойти к городским стенам и захватить пасшиеся там стада овец. Казалось бы, задача была нетрудной: кроме пастухов, никто не мог препятствовать гуннам в выполнении поручения царя. Однако на помощь отбивавшимся от противника пастухам из Эдессы выступили отряд воинов и вооруженные горожане. Заметив это, Хосров направил на помощь своим союзникам дополнительные силы. В результате совершенно незначительный на первый взгляд инцидент перерос в настоящее сражение, начавшееся рано утром и завершившееся лишь после полудня. Решительного успеха не добилась ни одна из сторон; и персы, и византийцы считали себя победителями в этом бою.

На следующий день горожане попытались вновь, как и четыре года назад, договориться с Хосровом о выкупе, однако это предприятие закончилась неудачей; царь потребовал у представителей города выдать ему все имевшиеся в Эдессе богатства, на что те ответили отказом. Разгневанный шаханшах отпустил послов и отдал приказ о начале осады.

Теперь персы сделали ставку на сооружение напротив городских укреплений искусственного холма, с которого можно было бы беспрепятственно обстреливать стены и сам город из осадных орудий. Защитники Эдессы пытались разными способами помешать реализации этого плана: под насыпь делался подкоп, против строивших ее солдат совершались вылазки, их обстреливали из луков и пращей, — но все было безрезультатно. Неоднократные попытки горожан возобновить переговоры и прийти с Хосровом к соглашению о размере необходимого выкупа также не увенчались успехом.

В конце концов византийцы сумели-таки расстроить планы персов; под строившуюся насыпь был сделан еще один подкоп, куда воины поместили стволы сухих деревьев, облили их кедровым маслом, серой и асфальтом, а затем подожгли. Таким образом, сделанное из толстых бревен основание холма начало постепенно выгорать. Чтобы скрыть от персов источник появившегося из-под земли дыма, византийцы начали метать в сторону насыпи сосуды с горящим углем и зажигательные стрелы. Тушившие огонь персы полагали, что дым идет именно от этих предметов, и до определенного времени не придавали значения клубам дыма, поднимавшимся над насыпью. Когда же, наконец, нападавшим открылась истинная причина появления над возводимым сооружением дыма, было уже поздно: бревенчатый каркас прогорел, и насыпь стала совершенно бесполезной.

Потерпев неудачу в этом начинании, Хосров все же не собирался отказываться от своих планов и предпринял против Эдессы еще несколько штурмов, которые, однако, не принесли персам желаемого результата. Становилось ясно, что до наступления осени город взят не будет. Это заставило царя пойти на переговоры с командующим эдесским гарнизоном. По соглашению, заключенному между Мартином и персидскими военачальниками, Хосров, взяв с жителей Эдессы 5 кентинариев золота, дал им взамен грамоту, гарантировавшую городу неприкосновенность. После этого персидское войско во главе с царем отправилось домой.

Между тем Юстиниан не оставлял надежд достичь мирного соглашения с персами. На всем протяжении войны 540-х гг. басилевс, несмотря на непримиримость, а зачастую и вероломность Хосрова, искал пути к прекращению военных действий, разорявших хозяйство восточных областей Византии и приносивших казне неисчислимые убытки. Достаточно вспомнить, что буквально в самом начале войны, когда Хосров еще осаждал Антиохию, императором уже предпринимались попытки перевести вооруженный конфликт в мирное русло.

Воюя на два фронта (и с готами, и с персами), империя не могла добиться прочных успехов ни в Италии, ни в Азии — этого не позволяли сделать ни материальные, ни людские ресурсы Византии. Кроме того, Юстиниану явно не хватало талантливых полководцев. Велисарий был вынужден буквально разрываться между Апеннинами и Месопотамией, стараясь успеть и там, и здесь, а сменивший его на посту командующего войсками на Востоке Мартин явно уступал своему предшественнику, не имея, кроме всего прочего, того авторитета в армии, которым пользовался Велисарий.