Постоянно подвергался насмешкам отцам, который считал его изнеженным и неспособным постоять за себя. В 1929 поступил на факультет журналистики университета Миссури в Колумбии. За тягучий южный акцент получил прозвище Т. У., которое в дальнейшем стало его именем собственным. По настоянию отца, оставил учебу и нанялся клерком в Международную обувную компанию. В 1935 родители Т. У. расстались, хотя и не оформили официальный развод. В 1936 Т. У. поступил в Вашингтонский университет в Сент Луисе, затем перевелся в университет штата Айова, который окончил в 1938. В студенческие годы создал первые пьесы («Beauty is the Word», 1930; «Hot Milk at Three in the Morning», 1932).

В 1939 Т. У. поселился в Новом Орлеане, полностью посвятил себя литературному творчеству. Очень тяжело переживал болезнь любимой сестры Роз. В связи с обострением шизофрении в 1937 ей была сделана операция лоботомии. В результате сознание Роз полностью помрачилось. Сильный стресс Т. У пытался заглушить алкоголем и наркотическими препаратами, типа амфетамина. Потребление барбитуратов отразилось на образе жизни Т. У., привело к беспорядочным, случайным связям.

Биограф Т. У. Л. Леверич утверждал, что первый гомосексуальный опыт Т. У. приобрел еще в конце 1920-ых. В конце 1930-ых в Нью-Йорке тесно общался с писателем Дональдом Виндхэмом (Donald Windham, 1920—2010) и его любовником Фредом Мелтоном (Fred Melton). Летом 1940 в Провинстауне, штат Мессачусетс Т. У. сблизился с молодым канадским танцором Кейпом Кирнаном (Kip Kiernan, 1918—1944). Из-за ревности и постоянных измен между ними часто вспыхивали ссоры. В1944 К. Кирнан скоропостижно скончался от передозировки наркотиков.

В 1945 в городке Таос, штат Нью-Мексико Т. У. познакомился с Панчо Родригесом (Pancho Rodriguez y Gonzales), портье местного отеля. Судя по воспоминаниям, оба были охвачены бурной, неконтролируемой страстью. В состоянии опьянения часто ссорились и оскорбляли друг друга. Зимой 1946 П. Родригес несколько месяцев жил в доме Т. У. в Новом Орлеане. Близкие отношения закончились в феврале 1947, хотя бывшие партнеры продолжали общаться вплоть до конца 1970-ых.

Свою знаменитую пьесу «Трамвай желание» («A Streetcar Named Desire») Т. У. написал в 1947 в Ки Уэсте, штат Флорида. По словам Л. Леверича, он «жил в доме епископального священника Блека. Сын Блека являлся одним из его сексуальных партнеров. Они были близки много лет, даже после того, как семья Блека уехала в Майами».

В 1948 пьеса «Трамвай желание» получила Пулитцеровскую премию. В 1955 такой же награды удостоилась пьеса «Кошка на раскаленной крыше» («Cat on a Hot Tin Roof»). Пьесы «Стеклянный зверинец» («The Glass Menagerie», 1945) и «Ночь Игуаны» («The Night of the Iguana», 1961) получили премии нью-йоркских театральных критиков. Многие произведения Т. У. содержат завуалированные аллюзии на гомосексуальные темы. Роман «The Roman Spring of Mrs. Stone» базируется на реальных событиях весны и лета 1948, которые Т. У. провел в обществе итальянского подростка. В дальнейшем на протяжении нескольких лет он оказывал ему материальную помощь.

Пьеса «Татуированая роза» («The Rose Tattoo»), получившая престижную театральную премию Тони Эвардс в 1952, написана в счастливую для Т. У. пору. В 1947 он познакомился с Френком Мерло (Frank Phillip Merlo, 1922—1963). Американец сицилийского происхождения; во время Второй мировой войны служил в военно-морском флоте. До встречи с Т. У. ок. пяти лет был близок с писателем Труменом Капоте (Truman Garcia Capote, 1924—1984).

Ф. Мерло стал главной любовью Т. У. По утверждению Т. Капоте: «Фрэнк был для него и мужем, и любовником, и деловым партнером». Брат Т. У. считал, что: «Помимо интимной жизни, которой они оба были довольны, и подлинной привязанности, которую они испытывали друг к другу, эти двое дополняли друг друга, пожалуй, лучше большинства пар мужчин и женщин. Мерло был сведущ и ловок во всех тонкостях будничной жизни, в чем Теннеси был беспомощен. Мерло водил машину, готовил, упаковывал вещи, закупал необходимое, – делал все, освобождая Теннеси от всего, кроме литературы».

Ф. Мерло умер 21 сентября 1963 от рака легких. По времени его смерть совпала с периодом разгула маккартизма, усилением гомофобских настроений в США. Подвергнутый резким нападкам, Т. У. впал в глубокую депрессию, продолжавшуюся более десяти лет. Для снятия внутреннего напряжения Т. У. требовались все более значительные дозы алкоголя и наркотиков. Несколько раз он ложился в психиатрическую клинику. Общественная репутация Т. У. серьезно пострадала, уровень литературного мастерства снизился. Т. У. написал еще более десятка пьес, но ни одна из них уже не пользовалась прежним успехом.