В десятилетнем возрасте Л. была помолвлена с доном Эстебаном, мелкопоместным арагонским дворянином. Однако, вскоре Родриго Борджиа вознамерился найти дочери более достойного мужа. В 1491 Л. обручилась с доном Гаспаро да Просида, графом д’Аверса. По слухам, она успела вступить с женихом в физическую близость. Заняв папский престол, Александр VI посчитал дона Гаспаро неподходящим для себя зятем и откупился от него тремя тысячами дукатов.

10 июня 1484 Л., наконец, вышла замуж за Джованни Сфорца, герцога Пезаро. Ее непорочность гарантировалась специальной папской грамотой: «сохранила девственность до достижения брачного возраста» («virgo incorrupta, aetatis iam nubilis»). Спустя несколько лет папа поссорился с семейством Сфорца. Он открыто угрожал зятю расправой и настаивал на разводе. В декабре 1497 брак Л. был расторгнут. Официальной причиной была объявлена неспособность мужа к совершению супружеских обязанностей. В ответ Д. Сфорца обвинил Александра VI в кровосмешении с собственной дочерью.

Скандал в святом семействе породил множество слухов и способствовал созданию негативного образа Л. Она вошла в историю, как классический образец роковой женщины эпохи Возрождения. Молва приписывала Л. чудовищное распутство, коварство и покушения на убийства. По слухам, постоянно носила пустотелый перстень с сильнодействующими ядами (аква тофана и кантарелла).

После развода папа предоставил Л. роскошный дворец на виа дель Пеллегрино. Некоторые современники утверждали, что Л. находилась в любовной связи с камерарием папы Педро Кальдероном по прозвищу Перотто (Perotto). По словам самой Л., П. Кальдерон всего лишь служил у нее на посылках. Согласно историческим хроникам, некоторое время Л. содержалась в монастыре Святого Сикста. В марте 1498 Л. тайно родила сына.

Отцовство ребенка, получившего имя Джованни (Хуан), так и осталось загадкой. По одной из версий, его отцом был брат Л. Чезаре, по другой — сам Александр VI. В булле от 1 сентября 1501 он назвал мальчика сводным братом Л., т. е. косвенно признал свою причастность. Впоследствии он отрекся от собственных слов и объявил мальчика племянникомЛ. Таинственный отрок, прозванный в народе Дитя Рима (infans Romanus), получил в дар герцогство Непи, а также древний город Камерино в Умбрии.

Пользуясь дочерью как разменной монетой, Александр VI задумал породниться с династией арагонских королей. В 1499 Л. выдали замуж за 17-летнего Альфонсо Арагонского, герцога Бишелья и принца Салерно (Alfonso of Aragon, Duke of Bisceglie), побочного сына короля Неаполя Альфонса II. В браке родила сына Родриго, который скончался в младенческом возрасте в 1512. Возможно, Л. впервые влюбилась по-настоящему, однако супружеская идиллия продолжалась недолго. Политические интересы папы снова изменились, к тому же юный муж Л. поссорился с ее братом Чезаре.

Летом 1500 четверо неизвестных в масках напали на Альфонсо на ступенях собора святого Петра и нанесли ему пять ударов кинжалом. Герцог чудом остался жив. Однако, через несколько месяцев его нашли задушенным в собственной постели. По единодушному мнению, организатором убийства являлся Чезаре Борджиа, которому приписывали зловещую фразу: «Что не сделано за обедом, будет сделано за ужином».

Освободившись от супружеских уз, молодая вдова охотно присоединилась к любимым развлечениям своего отца и брата. Исторические хроники не скупятся на пикантные подробности. 30 октября 1501 Л. присутствовала на вечеринке с участием пятидесяти обнаженных девиц. В другой раз наблюдала за случкой двух кобылиц и четырех жеребцов, после чего вместе с отцом и братом удалилась в спальню.

С согласия Александра VI, в 1501 Л. вышла замуж за Альфонса д’Эстэ, герцога Феррары (Alfonso d’Este, Duke of Ferrara). Вдали от распутного Ватикана Л. чудесным образом преобразилась. Она превратилась в почтенную матрону, родила пятерых детей. Прославилась меценатством, помогала художникам и поэтам. Выдающийся живописец Возрождения Лоренцо Лотто создал портрет Л., поэт Лудовико Ариосто воспел в рыцарской поэме «Неистовый Роланд».

Л. по-прежнему внушала страстные чувства поклонникам. Несмотря на безумную ревность мужа, она принимала ухаживания поэтов Никколо де Корреджо и Пьетро Бембо. Судя по сохранившейся переписке, Л. поддерживала нежную дружбу со своим шурином Франческо II Гонзага, маркизом Мантуи. Он являлся мужем сестры Альфонса д’Эстэ Изабеллы; подозревался в связях с мужчинами. Отношения продолжались довольно долго и закончился лишь после того, как Франческо Гонзага заболел сифилисом.

В последние годы жизни Л. стала очень набожной. Проводила время в молитвах, щедро жертвовала церквям и монастырям, в искупление грехов носила власяницу. За благочестие и благотворительность даже заслужила у сограждан репутацию «матери народа». Ее здоровье было подорвано излишествами и тяжелыми родами. Окруженная многочисленными почитателями, Л. скончалась от родовой горячки 24 июня 1519 в Ферраре. Похоронена в женском монастыре Corpus Domini.

Мнения современников и потомков о Л. значительно расходятся. Поэт Якопо Саннадзаро сочинил язвительную эпитафию на ее кончину: «Здесь покоится Лукреция по имени, в действительности Таис — дочь, жена и невестка Александра». Фанатичный обличитель пороков Савонарола называл Л. «отравительницей и безжалостной убийцей, кровосмесительницей, прелюбодейкой, исчадием ада и отродьем гремучей змеи, дочерью шакала и гиены».

Справедливости ради, нужно отметить, что обвинения в адресЛ. зачастую основываются на домыслах и позднейших инсинуациях. Ряд исследователей, как, например, Леарко Андало утверждают, что «Лукреция не отравила ни одного человека. Она сама пала жертвой пера историков».