Современная история маниакально-депрессивного расстройства началась чуть более 100 лет назад. С высоты начала XXI века можно сказать, что среди великих врачей и философов, живших на рубеже XIX и XX веков, наибольшее влияние на картину современной психиатрии оказали Зигмунд Фрейд и Эмиль Крепелин, оба родившиеся в 1856 году. Без Зигмунда Фрейда (1856–1939) у нас не было бы ни психотерапии в том виде, в каком мы ее знаем, ни современных представлений относительно развития и природы человеческой психики. Однако не подлежит сомнению то, что именно немецкий психиатр Эмиль Крепелин (1856–1926), который в 6-м издании своего учебника по психиатрии, вышедшем в 1899 году, осуществил фундаментальное подразделение психических расстройств, определил облик клинической психиатрии на протяжении всего XX века.[140] Крепелин выделил две основные группы психических расстройств и назвал их dementia praecox («раннее слабоумие») и маниакально-депрессивный психоз (нем. manisch-depressives Irresein). Основой для подобного деления явилось наличие доминирующих психопатологических симптомов, а также особенности долгосрочного течения заболеваний – периодическое, при сохранности психических функций, либо хроническое, с тенденцией к нарастанию нарушений функционирования. Предполагалось, что состояние людей, страдающих маниакально-депрессивным расстройством, характеризуется неустойчивостью с возникновением фаз патологически измененного настроения и активности при относительно хорошей адаптации в периоды между ними. Согласно дихотомической модели психической патологии Крепелина, маниакально-депрессивное расстройство имело широкие границы и включало заболевания с попеременной сменой маниакальных и депрессивных эпизодов, а также рекуррентную монополярную депрессию. Термин «dementia praecox» спустя несколько лет был вытеснен термином «шизофрения», введенным швейцарским психиатром Ойгеном Блёйлером (1857–1939).[33]

Учение о двух фундаментальных группах психических заболеваний определило канон клинического мышления в психиатрии на протяжении XX века, что, однако, не исключало его динамичного развития. Сам Крепелин признавал, что существует большое число случаев, которые невозможно однозначно отнести к одной из двух диагностических групп, и указывал, что нередко проявления обоих заболеваний сосуществуют у одних и тех же больных. В 1930-е годы появилось новое понятие, «шизоаффективный психоз», которое включало в себя «промежуточные» между шизофренией и аффективной патологией нарушения.[128] Однако достижения молекулярной генетики в конце 20-го столетия и данные об эффектах новых психотропных средств поставили под сомнение дихотомическую модель Крепелина.

История современной фармакотерапии маниакально-депрессивных расстройств началась ровно через 50 лет после публикации учебника Крепелина. В 1949 году психиатр из Мельбурна Джон Ф. Кэйд (1912–1980) опубликовал статью о блестящих терапевтических результатах, наблюдавшихся у пациентов с маниакальными состояниями после лечения солями лития. Его публикация в журнале The Medical Journal of Australia со всеми на то основаниями может считаться началом эры современной психофармакологии.[42] Наблюдения Кэйда предшествовали этапу динамического расширения арсенала психотропных препаратов, наблюдавшемуся в 1950-х годах, когда в психиатрии появились первые нейролептики (антипсихотики) и антидепрессанты. Эти лекарства стали с успехом использоваться для фармакологического лечения эпизодов биполярного аффективного расстройства: нейролептики – при маниакальных состояниях, а антидепрессанты – при депрессивных фазах. Оказалось, что эти средства позволяют контролировать проявления мании и депрессии, но не оказывают существенного влияния на долгосрочное течение заболевания. При этом даже наблюдались противоположные явления: нейролептики при их длительном применении повышают вероятность наступления депрессии, а антидепрессанты увеличивают риск возникновения маниакальных состояний.

Новый подход к фармакотерапии маниакально-депрессивного расстройства стал разрабатываться с середины 1960-х годов, когда было показано, что длительное использование солей лития обладает профилактическим действием в отношении как маниакальных, так и депрессивных фаз.[20],[104] В этой связи появилась концепция нормотимического (стабилизирующего настроение) фармакологического эффекта. В начале 1970-х годов началось интенсивное изучение данной проблемы с использованием современных методологических стандартов. Эти работы подтвердили наличие у лития профилактического действия в отношении маниакально-депрессивного расстройства и периодической депрессии.[252] В то же время, благодаря клиническим наблюдениям у некоторых препаратов, используемых при лечении эпилепсии (в частности, у карбамазепина и вальпроевой кислоты и ее производных[145],[191]), также были выявлены свойства стабилизаторов настроения. С исторической перспективы литий, карбамазепин и вальпроаты можно считать нормотимиками первого поколения. И лишь спустя 20 лет был сделан очередной шаг в развитии второго поколения препаратов этой группы, который произошел с открытием стабилизирующего настроение действия у некоторых новых, так называемых атипичных, антипсихотиков. Кроме того, к нормотимикам отнесли и новый противоэпилептический препарат ламотриджин.[220]

Учение о меланхолии Гиппократа, которое гласило, что ее причиной является избыток в организме особой жидкости (черной желчи), являлось, своего рода, прообразом современного подхода, изучающего изменения биохимических показателей при депрессии. При этом ни Гиппократ, ни его последователи, исследовавшие симптоматику и течение маниакально-депрессивной болезни, не сомневались, что ее причина также заключается в особенностях работы головного мозга. Кроме того, наблюдения указывали на возможность «органической» основы заболевания и существенную роль наследственных факторов, о чем свидетельствовали случаи относительно частого его возникновения в некоторых семьях. Серьезный целенаправленный поиск нейробиологических причин маниакально-депрессивного расстройства стал проводиться только в начале 1960-х годов, несмотря на то, что и ранее, на протяжении XX века, в этой сфере при биологическом изучении мании или депрессии случались открытия.

В 1965 году американский психиатр из Бостона Джозеф Шилдкрот (1934–2006) представил общественности катехоламиновую гипотезу эмоциональных расстройств.[245] Фактически, концепция Шилдкрота пыталась объяснить «биполярность» изменений при маниакально-депрессивном расстройстве. В соответствии с его теорией при мании в головном мозге наблюдается избыток катехоламиновых нейромедиаторов (норадреналина и дофамина), а при депрессиях – их дефицит. Сама гипотеза базировалась на данных о фармакологических механизмах действия нейролептиков, эффективных при маниакальных состояниях, и антидепрессантов, использующихся при депрессиях. Кроме того, при развитии концепции использовались данные относительно действия других веществ и препаратов, использующихся при соматических болезнях (например, при лечении артериальной гипертонии) и влияющих на катехоламинергическую систему. В частности, некоторые из этих веществ и препаратов предрасполагали к возникновению мании, другие – к депрессии.

Гипотеза Шилдкрота о патогенетических путях возникновения мании и депрессии имела большое эвристическое значение для дальнейших исследований в данной области. По своей важности, при определенных оговорках, ее можно поставить в один ряд с дихотомическим подразделением психических расстройств Эмилем Крепелином. Некоторые моменты гипотезы Шилдкрота остаются актуальными и по сей день, находя поддержку в некоторых нейробиологических и фармакологических исследованиях. Однако эта теория не проливает свет на глубинные биохимические механизмы, задействованные у людей, у которых эпизоды депрессии или мании могут развиваться в различные периоды жизни, не объясняет, почему иногда депрессия может в короткие сроки сменяться манией и наоборот и почему в некоторых случаях симптомы обоих аффективных состояний могут сосуществовать в одно и то же время. Дальнейшие нейрохимические исследования аффективных расстройств выявили многочисленные нарушения в других медиаторных системах головного мозга, в системах внутриклеточной передачи данных, а также в процессах нейропластичности. Течение этих процессов, как и состояние катехоламинергической и систем других нейротрансмиттеров, обусловлено активностью соответствующих генов. Таким образом, появилась надежда, что, когда молекулярно-генетические подходы достигнут необходимого развития и когда будут идентифицированы соответствующие гены, мы сможем проверить данные о нейробиологических патогенетических механизмах маниакально-депрессивного расстройства на генетическом уровне.

На протяжении многих лет роль генетических факторов в генезе маниакально-депрессивного расстройства была известна благодаря наблюдениям об относительно частых случаях болезни в некоторых семьях, а также результатам генетических и эпидемиологических исследований. Согласно этим исследованиям, риск возникновения заболевания среди ближайших родственников больного человека составляет примерно 15–20 % и в несколько раз превышает данный показатель в общей популяции. В близнецовых исследованиях конкордантность биполярного расстройства (то есть риск развития болезни у второго близнеца) у идентичных по генотипу монозиготных сибсов может достигать 80 %, что также отражает значение генетических факторов в патогенезе болезни.[83]