Белки вирусов и бактерий, вызывающие иммунный ответ, называются «антигенами», или «иммуногенами», а «иммунитет» – долгосрочная защита от повторного заболевания, причиной которого являются конкретные вирусы или бактерии, – появляется в результате успешного иммунного ответа на эти антигены1. Подобным же образом вакцина стимулирует иммунный ответ, программируя его на предупреждение и сопротивление в будущем таким же патогенам, как и те, что используются в конкретной вакцине.

Эволюция иммунной системы была всегда направлена на борьбу со всевозможными многочисленными и разнообразнейшими инородными антигенами. Следствием проникновения вируса в организм и репликации в нем становится создание вирусных антигенов, которые в большинстве случаев вызывают в атакуемом организме иммунный ответ. Успешная работа иммунной системы определяет способность организма выживать. Помимо этого, иммунная система должна отличать чужеродные антигены, такие как вирусные белки, которые своими собственными не являются, от своих собственных белков (т. е. гормонов, таких как инсулин и клеточные белки, из которых состоят мышечные или нервные клетки).

После первоначального столкновения с вирусной инфекцией, во время острой фазы, начинается гонка между быстро реплицирующим вирусом и хозяйской иммунной системой, которая сперва стремится сократить количество создаваемых вирионов, а затем полностью очистить организм хозяина от вируса. На кону стоит, преуспеет ли вирус в своей репликации. Для борьбы с вирусом хозяйский организм мобилизует и использует множество средств – как специфическую, так и неспецифическую реакцию своей иммунной системы. Сначала в бой против вируса и инфицированных им клеток вступают неспецифические факторы. В эту группу входят природные убийцы: лимфоидные клетки, фагоцитные макрофаги (большие клетки, поглощающие или съедающие вирусы), а также белки в крови, называемые факторами комплемента, способные взаимодействовать с вирусами и уничтожать клетки. Чрезвычайно важна врожденная иммунная система, обеспечивающая начальную защиту от патогенов и стимулирующая последующую реакцию адаптивной иммунной системы. Главными игроками во врожденной иммунной системе являются толл-подобные рецепторы (TLR), распознающие различные микробные конфигурации и интерфероны I– типа (IFN), создаваемые в основном плазмоцитоидными дендритными клетками (DC)1,2. Эти две действующие силы дополняют друг друга и участвуют в создании последующей реакции адаптивной иммунной системы. К примеру, взаимодействие патогена с TLR может спровоцировать выделение IFN. Интерфероны I– типа являются ключевыми молекулами, которые усиливают и поддерживают реакцию T-клеток. Они активируют костимуляторные молекулы главного комплекса гистосовместимости на дендритных клетках – условие, необходимое для их оптимального взаимодействия с T-клетками, экспрессирующими на своей поверхности CD4+ и CD8+ T-клеток. Итак, подводя итог, после вирусной инфекции или вакцинации так называемые профессиональные антиген-представляющие клетки, главным образом DC– клетки, но также и B– клетки, и макрофаги, осуществляют процессинг вирусных белков (антигенов), до коротких участков, называемых пептидами, и представляют их на своей поверхности, упакованными в гликопротеины главного комплекса гистосовместимости (MHC). В случае вирусной инфекции образующиеся внутриклеточно пептидные АГ связываются с молекулами MHC I класса, которые представляют их T-клеткам. Это действие обозначается как предварительная иммунизация и буквально подготавливает инфицированного к сопротивлению болезни. Внешний путь, или путь MHC II класса, в основном используется для обработки бактерий и токсинов. При должной стимуляции антиген-представляющие клетки (главным образом DC– клетки) выставляют на своей поверхности костимулирующие молекулы, такие как B7.1 и B7.2, и производят субстанции (цитокины), активирующие T-клетки, чтобы обеспечить иммунный ответ, который, в свою очередь, ликвидирует внедряющиеся вирусы, уничтожая клетки, в которых эти патогены размножаются. Эффективность антивирусного иммунного ответа напрямую коррелирует с величиной и мощностью реакции адаптивной иммунной системы и появляющейся в результате этого памятью, предотвращающей дальнейшее пагубное воздействие данного конкретного вируса. Вся сила иммунного ответа, следующего за инфекцией или вакцинацией, отражает соотношение между теми факторами (цитокинами), которые усиливают реакцию иммунной системы (провоспалительные цитокины), и теми молекулами организма-хозяина, которые служат для снижения силы или нивелирования иммунного ответа (антивоспалительные цитокины). Факторы, нивелирующие или подавляющие иммунитет (такие молекулы, как интерлейкин-10, запрограммированная смерть-1 [PD– 1], и т. д.3–5 и T-регуляторные клетки), представляют защитный механизм хозяина для предотвращения избыточного иммунного ответа, который может нанести урон организму. И все же некоторые вирусы научились использовать ситуацию в свою пользу; они нашли способ стимулировать продукцию подавляющих иммунную реакцию молекул, тем самым подавляя мощность иммунного ответа, необходимую для очищения организма от инфекции. Это приводит к тому, что обычно эффективные цитотоксические T-клетки хозяйского организма перестают адекватно функционировать, истощаются и не могут справиться с вирусной инфекцией. Тогда вирусы могут продолжать существовать в хозяйском организме в виде хронической устойчивой инфекции. Как описывается в главе 16 на примере ВИЧ, эти иммуноподавляющие молекулы, найденные при помощи экспериментальной модели животного вируса лимфоцитарного хориоменингита3–5, обнаруживаются у пациентов с ВИЧ и другими устойчивыми вирусными инфекциями и различными видами рака. Одна из используемых сейчас терапевтических стратегий заключается в блокаде или нейтрализации таких иммуноподавляющих молекул в надежде на то, что ослабевшие T-клетки восстановят свои функции и смогут бороться с хроническими вирусными инфекциями и элиминировать дефектные или зараженные клетки. Важно отметить, что подобный сценарий был позднее применен для борьбы с несколькими видами рака человека. Восстановление функционирования истощенных антираковых цитотоксических T-клеток при помощи блокирования иммуноподавляющих молекул антителами называется иммунотерапией рака5,6. В 2018 году Тасуко Хоньо (за работы по изучению молекул PD– 1) и Джим Эллисон (за изучение CTLA4)7 получили Нобелевскую премию по медицине за применение в раковой иммунотерапии блокады антителами молекул PD– 1, цитотоксического T-лимфоцит-связанного а – 4 (CTLA4) и других иммуноподавляющих молекул3-5. Эти молекулы являются рецепторами и участвуют в функционировании цитотоксических T-клеток, или T-киллеров, подавляя их и не давая им атаковать раковые клетки или клетки, зараженные вирусом. Как указывается в последующих главах, некоторые вирусы способны вызывать рак; в действительности, примерно 20 % всех онкологических заболеваний связаны с вирусными инфекциями (ВИЧ – саркома Капоши, агрессивная B-клеточная неходжкинская лимфома; вирусы гепатита В и С – аденокарцинома печени; папилломавирус – рак полового члена и шейки матки; вирус Эпштейна – Барр – назофарингеальный рак, лимфома Буркитта, лимфома Ходжкина, некоторые случаи рака желудка и т. д.).

Главными силами в сражении с вирусами являются антитела и T-лимфоциты. Для борьбы с вирусами оспы, кори, желтой лихорадки, полиомиелита, геморрагической лихорадки и гриппа антитела, CD4+ Т– клетки и цитотоксические CD8+ T– лимфоциты генерируют специфическую иммунную реакцию на вирусные антигены, очищая хозяйский организм от инфицирующего его вируса и уничтожая инфекцию в организме выживших. Таким образом, и антитела, и T-клетки участвуют в иммунном ответе инфицируемого хозяина на конкретный вирус.

Четко определить, кто победит в гонке между вирусом и организмом-хозяином, часто можно менее, чем за 10–14 дней. Если побеждает иммунный ответ, вирусы элиминированы и инфицированный субъект выживает, часто получив стойкий иммунитет к данному вирусу. Однако если иммунная системаповержена, острая фаза заболевания либо приводит к смерти хозяина, либо переходит в устойчивую хроническую форму. Во время хронической устойчивой инфекции сроки заболевания увеличиваются и непрерывная репликация вируса может продолжаться, несмотря на реакцию иммунной системы, которая в данной ситуации по определению не положила и уже не может положить конец инфекции или ликвидировать вирус. В отличие от относительно короткого протекания острой формы инфекционного заболевания, этот долгосрочный сценарий разыгрывается, например, при ВИЧ и гепатитных инфекциях.

Инфекция ВИЧ развивается следующим образом: вскоре после того, как она проникает в хозяйскую клетку и реплицирует там, цитотоксические CD8+ T-лимфоциты генерируют мощный иммунный ответ; эта реакция коррелирует непосредственно с уменьшением вирусной нагрузки на инфицируемый организм. Производятся также и антитела, нейтрализующие инфекцию, хотя, как и при многих инфекционных заболеваниях, эта иммунная реакция появляется большей частью только после снижения вирусной нагрузки. Ключевым словом здесь является «снижение», но не полная элиминация, так как даже объединенные энергичные усилия CTL и антител не в состоянии прекратить ВИЧ-инфекцию. Вместо этого, анти-ВИЧ лимфоциты, так же, как и анти-ВИЧ антитела, теперь сосуществуют с вирусом. На поздней стадии ВИЧ-инфекции цитотоксические лимфоциты, направленные против ВИЧ, теряют свою эффективность, вирусная нагрузка на организм увеличивается, и пациент оказывается на пороге смерти. Значительное снижение активности этих лимфоцитов на поздней стадии ВИЧ-инфекции происходит, скорее всего, из-за увеличивающейся потери клеток-помощников CD4+ T-лимфоцитов. Эти клетки необходимы для поддержания активности CTL продолжительное время. Помимо всего вышеперечисленного, снижение активности лимфоцитов происходит из-за появления новых штаммов вируса, которые им не удается распознать. В противовес хроническим, острые инфекции провоцируют мощную реакцию иммунной системы, при которой лимфоциты и антитела удаляют из организма вирус полностью.

Вакцинация – это медицинская стратегия, призванная стимулировать иммунную систему на защиту от конкретного болезнетворного микроорганизма до столкновения с этой инфекцией в реальной жизни. В действительности она подготавливает составляющие иммунной системы к немедленному запрограммированному ответу на вирусную инфекцию, когда организм хозяина впервые ей подвергнется1. Провокация реакции иммунной системы таким способом до возникновения настоящей вирусной инфекции создает своего рода «проект» иммунологической памяти, так что клетки, участвующие в потенциальном антивирусном иммунном ответе, стимулированы и находятся в боевой готовности. При столкновении с полноценным инфекционным вирусом эти простимулированные клетки реагируют на него быстро и с большей интенсивностью, чем клетки не простимулированные, усиливая этим способность хозяина бороться с инфекцией и контролировать ее.

Исторически разработка противовирусных вакцин проходила по трем направлениям. Первый путь использует «живые» вирусы». Их приготавливают, пропуская вирусы через лабораторных животных (вводя их путем инъекций в организм подопытных животных, а затем снова выделяя) и тканевые культуры, или только культуры клеток, что снижает патогенность вируса для человека. Этот процесс, известный как аттенуация (ослабление), приводит к появлению нового штамма вируса с достаточным потенциалом для того, чтобы вызвать реакцию иммунной системы, но не болезнь. Ослабленный вирус затем проверяется на подопытных животных, а после этого – на волонтерах, чтобы убедиться в его безопасности и способности создавать иммунитет, то есть эффективности. Такой метод был использован при успешной разработке действенных вакцин против оспы, кори, желтой лихорадки и вакцины Сейбина от полиомиелита. Второй путь – это подавление активности опасного вируса, по сути его убийство, при помощи какого-нибудь химиката, например формалина. Затем убитый вирус проверяют на способность вызывать иммунный ответ. Вакцина Солка от вируса полиомиелита – удачный пример такого подхода. Третья опция – создание вирусной субъединицы, рекомбинанта, или ДНК-вакцины. Удачным примером такой вакцины является рекомбинантная вакцина против гепатита B; другие субъединицы и ДНК-вакцины в настоящее время подвергаются экспериментальной проверке.

Клетки реагируют на живые и убитые вирусы по-разному. Преобразование вирусных антигенов клетками идет двумя различными путями, а именно MHC I класса и MHC II класса1. При использовании пути I класса антигены живых реплицирующих вирусов (опасных, вирулентных, или ослабленных) разбиваются внутри клеток на пептиды. В соответствии с несколькими физико-химическими параметрами некоторые из этих антигенных пептидов прикрепляются к бороздкам внутри гликопротеинов хозяйского MHC I класса, затем переносятся на поверхность клеток и ждут там, когда их распознают CTL T-лимфоциты, реагирующие при помощи CD8-рецепторов. При использовании второго пути, II класса, клетки главным образом имеют дело с антигенами, изначально находящимися снаружи. Эти антигены (обычно убитые вирусы или токсины) проникают в клетку посредством фагоцитоза (эндоцитоза), и антиген разбивается на пептиды внутри везикул (наполненных жидкостью пузырьков), где они затем прикрепляются к гликопротеинам хозяйского MHC II класса. Этот комплекс затем представляется на поверхности клетки в ожидании распознавания, в основном, CD4+ T-клетками. Подводя итог, место, где происходит процессинг антигена, является ключевым моментом. Вирусные гены, синтезируемые внутри клеток, присоединяются к белкам MHC I класса, в то время как те, что захватываются снаружи клеток, прикрепляются к белкам MHC II класса. Эта классификация небезупречна из-за процесса, называемого примированием перекрестно-реагирующим антигеном, но в качестве обобщающей она достаточно точна. Вакцины, приготовленные на основе убитых вирусов, не всегда вызывают активную реакцию CD8+ T-клеток, а иммунитет, полученный с их помощью, не настолько длителен и стоек, как от вакцин на базе ослабленных живых вирусов.