За восемь лет после первого припадка они периодически случались, когда по нескольку раз в день, а когда их не было по нескольку месяцев. Они различались по интенсивности, и иногда были такими сильными и опустошительными, что ей приходилось брать выходной на работе.

Кроме ее панических припадков и краткого периода депрессии в девятнадцать лет, когда она разорвала отношения со своим молодым человеком, и в школе, и на работе, и в общении с другими людьми Минди чувствовала себя вполне нормально. Она — живой, дружелюбный человек, друзья уважают ее за интеллигентность, изобретательность и умение разрешать любые споры.

Даже при участившихся припадках, Минди не прекращала активно работать. Она была вынуждена оставаться дома из-за опустошения и слабости от многократных припадков.

Бензодиазепины и лечение беспокойства

До двадцатого века обычным способом предотвращения симптомов беспокойства был прием алкоголя, вероятно, старейший способ успокоения.

Вплоть до 1950-х годов беспокойство лечили солями брома (которые продаются без рецепта) и барбитуратами. Последние уменьшали симптомы беспокойства благодаря общему подавлению всех тканей тела, но более всего центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. В 1930-х гг. ученые открыли, что использование бромидов имеет много побочных эффектов и может вызывать токсическое отравление. Такие барбитураты, как фенобарбитал, использовались более часто в качестве транквилизаторов. Тем не менее, скоро стало очевидно, что они быстро развивают физическую зависимость, и, отказавшиеся от их приема испытывают тяжелые последствия. В результате, были сделаны попытки создать транквилизатор, эффективно лечивший беспокойство, но не влиявший на физиологию. Первым в разработанной группе небарбитуратных средств был мепробамат, но впоследствии выяснилось, что и он имеет побочные эффекты. Поиски более безопасного транквилизатора продолжались.

Развитие бензодиазепинов

В начале 1950-х годов, ученые из Лабораторий Роше синтезировали новую группу соединений, названную бензодиазепинами. Тесты с этими препаратами на животных показали успокаивающие и расслабляющие эффекты, похожие на эффекты от барбитуратов. Дополнительной чертой группы соединений был эффект "укрощения", наблюдавшийся у обезьян. Кроме того, интригующим моментом была низкая токсичность препаратов: смертельная доза была настолько велика, что ее трудно было достигнуть. Первый из бензодиазепинов хлордиазепоксид (Librium) был изобретен в 1960-м году. За этим последовало открытие более сильного его собрата дизепама (Valium) в 1963 году. Эти два препарата быстро заняли лидирующее место на рынке лекарств от беспокойства и бессонницы. К 1970-му году они были среди медицинских "бестселлеров" в Америке. Более ста миллионов рецептов было выписано только на одни бензодиазепины в 1975 году. Сегодня, по причине широко распространенного беспокойства, связанного с зависимостью от этих препаратов, их потребление заметно упало. Тем не менее, существует ряд новых бензодиазепинов (см. Таблицу 7–1), которые находят активное применение.

Механизмы действия

Как уже отмечалось, депрессанты имеют множество особенностей. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиазепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Кроме того, между ними существует перекрестная толерантность. Они могут усиливать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как соответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьшения абстинентного синдрома, вызванного любым другим. Действительно, бензодиазепины часто используются для смягчения последствий при отказе от алкоголя. Таким образом, были получены достоверные доказательства об общности механизма воздействия депрессантов. К началу 1970-х годов стали накапливаться доказательства того, что GABA (гаммааминомасляная кислота), главный затормаживающий нейромедиатор мозга, служит общим звеном. Появилась проблема, так как не было прямого доказательства того, что какой-либо депрессант связывается с рецептором нейромедиатора GABA. Затем в 1977 году две лаборатории, независимо друг от друга, сообщили об открытии связей бензодиазепинов с рецепторами, и было последовательно показано, что, являясь особыми для бензодиазепинов, эти рецепторы являются также частью того, что называется GABA-бензодиазепиновым комплексом рецепторов. По-видимому, обычная нервная задержка, вызываемая GABA, сильно увеличивается, когда активизирован рецептор бензодиазепина. В дополнение, было выяснено, что третий рецептор в системе отвечает за барбитураты. То есть, барбитураты и бензодиазепины действуют путем увеличения нервной задержки в GABA-системе, хотя и влияют на разные рецепторы.

Другим сенсационным открытием была разработка новых препаратов, являющихся антагонистами в бензодиазепиновых рецепторах. Эти препараты блокируют эффекты бензодиазепинов, но и сами могут оказывать определенный эффект. Этот эффект провоцировал конвульсии и беспокойство — симптомы, противоположные действию бензодиазепинов. Например, при работе с соединением под названием FG-7142, было Замечено, что он вызывал панические припадки и тягу к насилию у трех пациентов, принявших препарат. Исследования на животных подтвердили утверждение, что FG-7142 вызывает страх или беспокойство. Сегодня перспективные исследования с этим препаратом и подобными ему соединениями могут раскрыть важные секреты нейрохимии беспокойства. В конце концов, рецепторы бензодиазепинов существуют в головном мозге с какой-то целью, и вряд ли они просто ждали в мозге открытия бензодиазепинов. Более вероятно, что бензодиазепины имитируют какоето естественное нейромедиаторное регулирование страха или беспокойства.

Когда бензодиазепины абсорбируются в желудке, процесс впитывания происходит достаточно медленно и поэтому они имеют длительный срок действия. Тем не менее, существуют значительные различия в продолжительности действия и эффектах различных бензодиазепинов, которые учитываются при назначении.

Таблица 7–2 показывает время, требуемое для метаболизма половины принятой дозы некоторых широко используемых бензодиазепинов. Бензодиазепины длительного действия, такие как Valium, рассматриваются как самые эффективные при стремлении поддержать постоянную дозировку препарата на длительный период, например, когда пациент страдает повышенным беспокойством. Бензодиазепины, имеющие короткий и умеренный срок действия, более подходят при лечении бессонницы, когда желательно исчезновение эффектов препарата к утру.

Таблица 7–2. Динамическая классификация бензодиазепинов

Тип • Период растворения (в часах)

— Долгий период растворения:

Флюразепам (Dalmane) • 40-250

Диазепам (Valium) • 30-200

— Средний период растворения:

Алпразолам (Хаnах) • 6-20

Лоразепам (Ativan) • 10-20

Оксазепам (Serax) • 5-15

— Короткий период растворения:

Триазолам (Halcion) • 1,5-5

Психотерапевтическое использование бензодиазепинов

Существует ряд причин, определяющих коммерческий успех бензодиазепинов. Первая: они эффективно помогают при беспокойстве и вызывают сон. Действительно, бензодиазепины уникально эффективны в качестве транквилизаторов. Правда, что они ослабляют беспокойство (что было доказано на опытах с людьми и животными) при дозах, не вызывающих двигательные расстройства (атаксию) и подавленность. Для животных действие транквилизатора проверено на определении способности препарата уменьшать страх перед наказанием (см. Главу 5). В ходе опытов крысы были приучены нажимать на рычаг для получения поощрения в форме пищи и воды. Затем, в течение определенного промежутка времени, нажатие рычага начинало сопровождаться электрическим разрядом. В остальные отрезки времени электрический ток был отключен. Как правило, при наличии наказания за нажатие рычага крысы нажимают его значительно реже. Когда уже натренированным животным даются бензодиазепины, вероятность нажатия рычага при наличии наказания возрастает почти до первоначального уровня при дозах, не меняющих вероятность при отсутствии наказания. Клиническая эффективность различных бензодиазепинов, наблюдавшаяся у человека, тесно связана с такими эффектами, снижающими страх перед наказанием, и по этой причине облегчение наказания рассматривается как отличная построенная на животных модель человеческого беспокойства. Фактически, новые успокоительные были открыты с помощью этой модели на основе облегчающих наказание эффектов. Хотя другие депрессанты также имеют подобные эффекты, ни один не является таким эффективным в этом отношении, как бензодиазепин. Это одна из причин рассмотрения бензодиазепинов в качестве препаратов, обладающих уникальным успокаивающим действием.