Одной из основных заслуг на политическом поприще Брайана стало превращение Демократической партии из жестко консервативной, в партию, которая стала ориентироваться на защиту интересов фермеров, этнических и религиозных меньшинств и так называемых «белых воротничков»– нового зарождающегося слоя среднего класса Америки.

В 1913 году Демократическая партия побеждает на очередных президентских выборах и новым 28-м президентом США становится Вудро Вильсон. Своим государственным секретарем Вильсон назначает Уильяма Брайана. Заняв этот пост, Брайан выступал за политическую и экономическую экспансию США в Латинской Америке. Перед началом Первой мировой войны Брайан выдвинул идею о разрешении любых международных конфликтов путем арбитража. Антивоенные выступления Брайана вступили в противоречие с позицией США, настроенных против политики Германии. В связи с такой ситуацией в администрации президента Брайан вынужден был уйти в отставку. В 1915 году Уильям Брайан был снят с поста государственного секретаря.

После ухода с поста государственного секретаря У. Брайан все свое время посвящает работе над социальными реформами, содержащими вопросы об избирательном праве женщин, а также разрешение проблем связанных с «сухим законом».

В начале 1920-х гг. Брайан заинтересовался системой образования в школах и в частности преподавание теории эволюции. Его волновал тот факт, что многие студенты, по окончании учебных заведений становились совсем не религиозными, а наоборот отрицающими всякие христианские доктрины. Ко всему прочему весь преподавательский состав и многие ученые страны были вообще неверующими. Поэтому У. Брайан решил встать на борьбу такого «ханжества». В 1921 году Брайан издал свой труд «Угроза Дарвинизма», в котором утверждал, что многие преподаватели совершают подмену заповедей Библии основами теории Чарльза Дарвина. Брайан активно пропагандировал свои идеи по всей стране и открыто иронизировал над теорией эволюции и над ее последователями.

Самым, пожалуй, известным выступлением У. Брайана на закате своей жизни стал так называемый «Обезьяний процесс». В 1920-е годы законодатели ряда американских штатов пытались ограничить или просто запретить изучение школьниками теории происхождения видов Чарльза Дарвина. Наиболее ярко проявились эти настроения в суде над школьным учителем Джоном Томасом Скопсом, обвиненном в незаконном преподавании дарвинизма. Он проходил с 10 по 21 июля 1925 года в небольшом (2000 жителей) городе Дейтоне, административном центре графства Реа в штате Теннеси. Это судебное разбирательство вошло в историю под названием «Обезьяньего Процесса». Дело Скопса считается одним из важнейших судебных процессов 20 столетия. На суд присяжных фактически была вынесена одна из ключевых концепций науки, благодаря чему мировая пресса не без оснований сравнивала это дело с процессом Галилея.

Начало 1920-х годов было сложным и противоречивым периодом американской истории. Участие США в Первой Мировой войне объективно сделало ее великой державой, имеющей глобальные интересы и глобальные возможности. Однако в общественном сознании все еще доминировали изоляционистские идеи, подкреплявшиеся убеждением в необходимости защиты национальных ценностей от чуждых влияний.

В американской культуре тех лет происходили постоянные столкновения между модернизмом и традиционализмом. Одним из главных идеологических знаменосцев этого направления был Брайан. Одновременно с государственно-политической деятельностью Брайан оказался вождем крестового похода в защиту религии от «посягательств» со стороны научного мышления.

Такая установка может показаться парадоксальной, но для Брайана она была вполне естественной. На протяжении всей свой многолетней общественной карьеры он оставался противником империализма во внешней политике, прогрессистом популистского толка в политике внутренней и религиозным консерватором в идеологии. Он предлагал и поддерживал многочисленные реформистские проекты, считая эту деятельность своим религиозным долгом. Сочетание глубокой веры и демократических инстинктов парадоксальным образом обернулось у Брайана растущим недоверием к науке, в которой он видел движущую силу антиамериканского по своей сути атеистического модернизма. Поскольку дарвиновская теория была явно несовместима с библейским учением о божественном творении мира и человека, Брайан пошел в атаку на нее с открытым забралом. В письме в газету Chicago Evening Post он выдвинул несколько аргументов против дарвинизма, которые остаются в ходу и сегодня. Брайан заявил, что теория эволюции всего лишь спекулятивное предположение, лишенное надежной фактической базы; он также утверждал, что ученые еще не представили ни одного примера эволюционного превращения одного вида в другой. В 1921 году он выступил с нашумевшим памфлетом «Угроза дарвинизма», в котором решительно выступил против школьного преподавания теории биологической эволюции. После этого Брайан начал яростную пропагандистскую кампанию за принятие законодательными собраниями штатов конкретных мер в этом направлении. Справедливости ради следует отметить, что Брайан был против того, чтобы преподавание теории эволюции каралось в судебном порядке. Он даже был готов допустить присутствие дарвинизма в школьных программах, но только в качестве гипотезы.

Конкретные успехи этой кампании оказались довольно скромными. Хотя к 1925 году подобные законопроекты были выдвинуты в пятнадцати штатах, они были приняты только в двух – в Охлакоме и Флориде. Оклахомский закон формально не запрещал обучать дарвинизму, он лишь требовал, чтобы муниципальные школы не использовали учебников, излагающих теорию эволюции. Флоридские законодатели ограничились принятием необязательной к выполнению резолюции, которая провозглашала преподавание дарвинизма «неуместным и разлагающим умы».

В начале 1925 году Брайан выступил в административном центре штата Теннеси городе Нэшвилле с речью «Истинна ли Библия?», в которой вновь ратовал за защиту школьников от вредоносного воздействия эволюционных учений. Один из его сторонников, местный адвокат, срочно разослал текст этого спича всем членам законодательного собрания штата, Генеральной Ассамблеи. Буквально через несколько дней член нижней палаты Генеральной Ассамблеи Джон Вашингтон Батлер составил и предложил законопроект, запрещающий «преподавание любой теории, которая отрицает содержащееся в Библии учение о божественном творении и вместо этого утверждает, что человек произошел от животных» во всех школах и университетах штата, целиком или частично финансируемых за счет налоговых поступлений. Нарушители этого закона должны были штрафоваться на сумму от 100 до 500 долларов (Брайан возражал против этого пункта, но неудачно).

Нижняя палата парламента штата проголосовала за билль Батлера почти единогласно и очень быстро. В верхней палате, где аналогичный законопроект предложил сенатор Джон Шелтон, к нему отнеслись без особого энтузиазма. К этому времени против билля выступили многие газеты и общественные деятели штата. В частности, группа нэшвилльских пасторов раскритиковала его как покушение на академические свободы и такую защиту христианства, в которой оно совершенно не нуждается. Позднее он был отклонен юридическим комитетом Сената. Однако в защиту билля выступил спикер Сената Лью Хиллl, сославшийся на множество писем от учителей и женских групп в его поддержку. Хилл выдвинул аргумент, который в столь консервативном штате, как Теннеси, звучал не только убедительно, но даже угрожающе: налогоплательщики не обязаны оплачивать преподавание воззрений, которые подрывают у детей религиозную веру. В результате этих маневров рассмотрение билля было перенесено на март. 10 марта сенатский юридический комитет изменил свое первоначальное решение и одобрил передачу билля на рассмотрение полным составом верхней палаты. В результате, 13 марта Генеральная Ассамблея утвердила это постановление, а через восемь дней его подписал губернатор штата Остин Пэй. Так и обрела жизнь добавка к своду законов штата Теннеси, вошедшая в историю как Закон Батлераt.