Весной 334 года Александр Македонский начал поход в Малую Азию, оставив за себя наместником военачальника Антипатра и дав ему 10-тысячное войско. Он быстро переправился на собранных для этой цели отовсюду судах через Геллеспонт во главе войска, состоявшего из 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конницы. Персидский флот не смог помешать этой операции. На первых порах Александр не встретил серьезного сопротивления, пока не дошел до реки Граник, где его поджидали большие силы неприятеля.

В мае на берегах реки Граник произошло первое серьезное сражение с войсками персов, которыми командовали известный полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев – сатрапов. Вражеская армия состояла из 20 000 персидской конницы и большого числа наемных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско.

Вероятнее всего, персы имели заметное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы. Македонский царь на глазах врага решительно перешел Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда разбил и рассеял легкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наемников, из которых в живых остались меньше двух тысяч человек, взятых в плен. Победители потеряли меньше сотни воинов, побежденные – до 20 тысяч человек.

В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооруженную македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди македонских солдат.

После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнасс оказали упорное вооруженное сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли. В конце 334 – начале 333 годов до н. э. Александр покорил области Карию, Ликию, Памфилию и Фригию (в ней он взял сильную персидскую крепость Гордион), летом 333 года – Каппадокию и направился в Киликию. Однако опасная болезнь царя-полководца приостановила это победное шествие македонской армии.

Едва поправившись, Александр через киликийские горные проходы двинулся в Сирию. Персидский царь Дарий III Кодоман вместо того, чтобы ждать противника на сирийских равнинах, двинулся во главе огромной армии ему навстречу и перерезал коммуникации противника. Близ города Исса (современный Искендерун, бывший город Александретта), в северной Сирии состоялось одно из крупнейших сражений в истории Древнего мира. Персидское войско превосходило силы Алексадра Македонского примерно в три раза, а по некоторым оценкам, даже в десять раз. Обычно в источниках указывается цифра в 120 тысяч человек, из них 30 тысяч – греческие наемники. Поэтому царь Дарий и его военачальники не сомневались в полной и быстрой победе.

Персидское войско занимало удобную позицию на правом берегу реки Пинар, пересекавшей равнину Исса. Незаметно обойти ее с флангов было просто невозможно. Царь Дарий III, по всей видимости, решил устрашить пришельцев одним видом своего огромного войска и добиться полной победы. Поэтому он не стал торопить события в день битвы и отдал противнику инициативу начала сражения. Это дорого ему обошлось.

Александр первым начал атаку, двинув вперед фалангу копьеносцев и конницу, действовавшую на флангах. Тяжелая македонская конница (кавалерия «товарищей») под командованием самого царя ринулась в атаку с левого берега реки. Своим порывом она увлекла в битву македонцев и их союзников, настроив на победу.

Ряды персов смешались, и они обратились в бегство. Македонская конница долго преследовала бежавших, но поймать Дария так и не смогла. Персидские потери были огромны, возможно, более 50 тысяч человек.

Походный лагерь персидского войска вместе с семейством Дария достался победителям. Стремясь завоевать симпатии населения захваченных земель, Александр проявил милосердие к жене и детям Дария, а плененным персидским воинам разрешил при их желании вступить в ряды македонской армии, в ее вспомогательные отряды. Многие плененные персы воспользовались такой неожиданной возможностью избежать позорного рабства на греческой земле.

Поскольку Дарий с остатками разгромленного войска бежал далеко, к берегам реки Евфрат, Александр Македонский двинулся в Финикию с целью завоевать все восточное, сирийское побережье Средиземного моря. В это время он дважды отклонил предложение персидского царя о мире. Великий полководец древности мечтал только о покорении огромной Персидской державы.

В Палестине македонцы встретили неожиданное сопротивление финикийского города-крепости Тира (Сур), расположенного на острове вблизи берега. Тир был отделен от суши полосой воды в 900 метров. Город имел высокие и крепкие крепостные стены, сильный гарнизон и эскадру, большие запасы всего необходимого, а его жители были полны решимости с оружием в руках защитить родной Тир от иноземного войска.

Началась 7-месячная, необычайно тяжелая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточенного штурма.

Только части жителей города удалось спастись бегством на кораблях, чьи экипажи смогли прорваться через блокадное кольцо вражеского флота и уйти в Средиземное море. Во время кровопролитного штурма Тира погибли 8 тысяч горожан, а около 30 тысяч были проданы победителями в рабство. Сам город в назидание другим был практически разрушен и надолго перестал быть центром мореходства в Средиземноморье.