Во время революции Э. принимал активное участие в массовых народных выступлениях. В сентябре 1848 Э. был вынужден бежать из Германии. Поселившись в Лозанне (Швейцария), он участвует в рабочем движении и продолжает сотрудничать в «Новой Рейнской газете». В январе 1849 Э. возвратился в Кельн, где снова целиком включился в работу редакции газеты. Особенно большое внимание он уделял национально-освободительной борьбе венгерского и итальянского народов. Почти каждый день Э. освещал в своих статьях военные действия в Венгрии.

В мае 1849 в Рейнской провинции и в Юго-Западной Германии развернулась вооруженная борьба народных масс, в которой Э. принял деятельное участие. Он участвует в Эльберфельдском восстании, в четырёх крупных и во многих мелких сражениях в Пфальце и Бадене. После поражения революционной армии Э. пришлось искать убежище в Швейцарии.

В ноябре 1849 Э. приехал в Лондон и активно включился в деятельность по реорганизации Союза коммунистов, в подготовку работ, обобщающих опыт революции и делающих дальнейшие шаги в разработке теории и тактики революционного пролетариата («Германская кампания за имперскую конституцию», «Крестьянская война в Германии»,1850, и др.). Как член Центрального комитета Союза, Э. совместно с Марксом составляет важнейшие программные и тактические документы Союза (мартовское и июньское «Обращение Центрального комитета к Союзу коммунистов», 1850), подвергает критике лидеров мелкобуржуазных демократов, борется за сохранение политической самостоятельности пролетарской партии. Когда авантюристическое меньшинство член ЦК (К. Шаппер, А. Виллих) стало склоняться к союзу с мелкобуржуазными лидерами, поддерживая их призыв к немедленной революции в Германии, Э. решительно выступил против путчистов и их раскольнической деятельности, за единство Союза и его теоретических принципов.

После поражения революции Маркс и Э. уделяют основное внимание развитию теории. В ноябре 1850 Э. переехал в Манчестер, где работал в торговой конторе своего отца. Это позволило ему оказывать систематическую помощь Марксу, который находился в крайне тяжёлых материальных условиях. «Не будь постоянной самоотверженной финансовой поддержки Энгельса,— писал Ленин,— Маркс не только не мог бы кончить «Капитала», но и неминуемо погиб бы под гнетом нищеты» (Полн. собр. соч., 5 изд., т. 25, с. 49).

Э. помогал Марксу и в журналистской работе, когда последний начал сотрудничать в прогрессивной американской газете «New York Daily Tribune». По просьбе Маркса Э. написал серию статей «Революция и контрреволюция в Германии», которые были опубликованы в 1851—52 за подписью Маркса — официального корреспондента газеты. Это произведение сыграло значительную роль в разработке марксистской тактики руководства революцией и вооруженной борьбой. В 1851 Э. приступил к систематическим занятиям военной теорией, а в 1858 к изучению философских проблем естествознания. Перу Э. принадлежат статьи о Крымской войне, о национально-освободительных войнах в Индии и Китае, об итало-франко-австрийской войне, о Гражданской войне в США, о франко-прусской войне («Заметки о войне», 1870—71), а также ряд статей и заметок по военным вопросам для «Новой американской энциклопедии». Маркс высоко ценил военные познания Э., шутливо называя его «мое военное министерство в Манчестере». Э. действительно стал военным теоретиком пролетарской партии. Совместно с Марксом Э. разработал стратегию пролетарской партии в национально-освободительных движениях.

Замечательным памятником беспримерной дружбы и духовного общения между Э. и Марксом служит их переписка. В ней с диалектико-материалистических позиций освещаются самые различные вопросы их исследовательской и революционной деятельности. Особенно много внимания в переписке уделяется вопросам политической экономии, связанным с работой Маркса над «Капиталом». Подписывая последний лист корректуры 1-го тома «Капитала», Маркс в августе 1867 писал Э.: «Только тебе обязан я тем, что это стало возможным!» (Маркс К. и Энгельс Ф., Соч., 2 изд., т. 31, с. 275). Велика роль Э. и в пропаганде «Капитала».

С созданием Международного товарищества рабочих — Интернационала 1-го (28 сентября 1864) Э. фактически становится одним из его руководителей. Он оказал большую помощь В. Либкнехту и А. Бебелю в борьбе против лассальянства , в создании революционной рабочей партии в Германии. Весьма существенной была поддержка, оказанная Э. ирландским демократам, а также социалистам других стран. Вместе с Марксом он разрабатывает тактическую платформу Интернационала по ирландскому вопросу, по вопросу о путях национального воссоединения Германии («Военный вопрос в Пруссии и немецкая рабочая партия», 1865) и о позиции международного пролетариата по отношению к австро-прусской и франко-прусской войне.

Роль Э. как вождя Интернационала особенно возросла после его переезда в сентябре 1870 в Лондон. Он становится членом Генерального совета Интернационала. Э. горячо защищал Парижскую Коммуну 1871 на заседаниях Генерального совета, в печати и в многочисленных письмах, которые он вместе с Марксом направлял в различные страны. На Лондонской конференции Интернационала (сентябрь 1871) Э. активно выступал за осуществление заветов Коммуны и прежде всего за создание в каждой стране революционной рабочей партии, за необходимость установления диктатуры пролетариата. Эти идеи Маркс и Э. отстаивали и после конференции в борьбе против М. А. Бакунина и других анархистов («Мнимые расколы в Интернационале», 1872; «Альянс социалистической демократии и Международное Товарищество Рабочих», 1873, и др.). В 1873 Э. приступил к созданию своего главного труда, посвященного философским проблемам естествознания, — «Диалектика природы» , в котором он хотел дать диалектико-материалистическое обобщение всех важнейших достижений естественнонаучной мысли. Над рукописью Э. работал с большими перерывами в течение десяти лет (1873—1883), однако ему не удалось её закончить. Она содержит ряд глубоких положений, подтвержденных современным развитием естествознания и философии.

Э. способствовал формированию и укреплению социалистических партий в Германии, Франции, Испании, Италии, США и других странах. В работах «К жилищному вопросу» (1872—73), «Об авторитете» (1873), «Бакунисты за работой» (1873), «Эмигрантская литература» (1874—1875) и др., в письмах к лидерам социалистических партий Э. вёл борьбу против непролетарских направлений. Он призывал вождей социалистических партий к более глубокому усвоению революционной теории, к тщательной разработке партийных программ. Так, Э. решительно выступил против теоретических уступок лассальянцам при создании объединённой партии и принятии Готской программы германской социал-демократии. Письма Э. о Готской программе (А. Бебелю от 18—28 марта, В. Бракке от 11 октября 1875) разъясняют и дополняют знаменитую «Критику Готской программы» Маркса.