Максимилиану вначале пришлось издалека безучастно наблюдать за событиями, для него не представлялось возможным раздобыть необходимые деньги и собрать войско против французов. Он лишь попусту тратил время, созывая один рейхстаг за другим. Князья империи упорно отказывались давать деньги на военные нужды: вечная вражда с французским королем нимало их не интересовала. С каждого рейхстага Максимилиан уходил ни с чем и наконец решил искать источник средств в другом месте. Так как богатое приданое Бианки Марии он уже давно потратил, поддержка Фуггеров пришлась как нельзя кстати. Для выхода из политической изоляции Максимилиан решил добиться создания союза против Франции. В марте 1495 г. он заключил с Венецией, Испанией и папой такой союз, Священную Лигу, причем удивительно, как удалось Максимилиану договориться с Венецией — противоречия между венецианскими дожами и империей с давнего времени казались непреодолимыми. Венеция добилась ведущей роли торгового города на Адриатическом побережье и приграничном Средиземноморье и пыталась аннексировать принадлежавшие Габсбургам города. Вызванное этим недовольство Максимилиана наверняка привело бы к серьезным последствиям, если бы в Италии не возникла крайне опасная ситуация из-за военных действий французов.

Политическая обстановка на Апеннинском полуострове уже давно являлась крайне запутанной. В предшествующие столетия отдельные города приобрели сильное влияние: образовались города-государства, каждое из которых заботилось лишь о собственном благополучии и не думало и вспоминать о том, что Италия когда-то была частью Священной Римской империи. Некоторые города, занимавшиеся международной торговлей, нажили несметные богатства, их торговые дома кредитовали не только войска, но даже князей и пап. Кроме того, папство в Риме открыло дополнительный источник дохода — продажу индульгенций. Мощным потоком деньги из всех христианских стран потекли в Вечный город, где исчезали в частной казне наместника Христова на земле.

Карл VIII использовал себе во благо сию неоднозначную ситуацию, а также профранцузскую позицию города Флоренции, видевшего после смерти Лоренцо Великолепного из дома Медичи, в невзрачном французском короле избавителя от разгула разврата, охватившего мир. Почти в эйфорическом состоянии они открыли ворота французам, не представляя себе, какие бесчинства учинит солдатня в ближайшие дни и недели. Стремясь предотвратить дальнейшее опустошение, Флоренция в конце концов выразила намерение заплатить 120 000 дукатов.

Войско, с которым Карл VIII шел по Италии, представляло собой пеструю, разношерстную толпу, собравшую солдат из разных стран, рисковавших своей жизнью не за родную страну, а исключительно за добычу. Даже получая достаточно жалованья, они выполняли свое ремесло, никогда при этом не упуская возможности разжиться и при помощи собственных кулаков. Для наемников безразлично, кого грабить — друга или врага. Особенно опасными они становились, когда полководец не мог платить жалованье, а это постоянно случалось с Максимилианом. В таком случае они без всяких церемоний покидали войско и за одну ночь могли перейти на сторону противника. Деньги — единственное, ради чего ландскнехты занимались военным ремеслом.

Как гром среди ясного неба французы напали на Италию и, не встречая сопротивления, устремились на юг. Когда французские войска подошли к воротам Рима, положение неаполитанцев и южных итальянцев, заключивших с папой союз против французов, стало весьма затруднительным, поэтому голоса за сдачу города французскому королю и его войскам без боя становились все громче. Папа Александр Борджиа тоже не мог противиться этим требованиям, ведь его постигло личное несчастье: прекрасная белокурая метресса, Джулия Фарнезе, попала в руки французов. Александр VI сделал все возможное для освобождения своей возлюбленной, и Карл VIII, изображавший перед папой крайнее смирение, исполнил его просьбу. При встрече в садах Ватикана он, победитель, пал перед папой на колени со словами: «Я пришел, ваше святейшество, дабы выказать вам послушание и благоговение, как привыкли поступать мои предшественники, французские короли». Карл VIII хорошо знал, что делает, надеясь настроить непостоянного папу короновать императором не Максимилиана, а его — потомка Карла Великого, считая его примером для себя и французом по крови.

Почтительное поведение Карла устраняло также опасность разоблачения, нависшую над семейством Борджиа, чей безнравственный образ жизни осуждался в Европе, а Максимилиан даже требовал созыва собора. Александр VI увидел в Карле VIII более лояльного союзника, чем немецкий король, более достойный короноваться в Риме. Но папа опасался приезда немецкого короля: его гнусный образ жизни мог стать известным всему миру, а ему приходилось учитывать последствия реакции со стороны церковников, придерживавшихся моральных норм. Поэтому Александру казалось намного целесообразнее пойти на мировую с французским королем, заключив с ним договор. Он согласился на все условия, поставленные Карлом VIII, и, кроме того, гарантировал французам совместную поездку с турецким принцем, находившимся в Риме в качестве посла. Он стал жертвой Цезаря Борджиа, что было крайне неприятно для Карла VIII, но он надеялся через принца установить контакт с султаном.

Французский король продолжил победное шествие почти беспрепятственно. Когда французы появились перед воротами Неаполя, молодой Ферранте II, унаследовавший трон от отца, бежал из города, словно за ним гнались фурии, и войскам Карла удалось без усилий взять Неаполь. Слухи о своеобразном военном походе распространились по всей Европе, поражая воображение: 12 мая невзрачный, безобразный, маленький король Франции, облаченный в великолепную красную мантию, подбитую горностаем, вошел в собор Неаполя, держа в одной руке скипетр, а в другой — державу. Отныне он звался не только королем Неаполя и Сицилий, но еще и, ублажая свою манию величия, «августейшим». Карл пошел еще дальше: не довольствуясь Неаполитанским королевством, он возымел намерение стать королем Иерусалима и императором Восточной Римской империи, хотя сама империя давно канула в прошлое.

Как только в Европе оправились от первого шока после военных акций Карла, решили перейти к действиям. Все осознавали необходимость восстановления равновесия сил между странами. Нельзя было примириться с тем, чтобы Франция в одиночку присвоила себе итальянские города-государства: подобное положение дел таило в себе опасности для будущего политического развития. Первой решилась на конкретные действия испанская королевская чета, Изабелла Кастильская и Фердинанд Арагонский. Время настоятельно требовало немедленных действий Священной Лиги против французов. Но это оказалось проще решить, чем сделать. Прежде всего Максимилиан поставил целью изгнать французов из Неаполя и Южной Италии, так как, самим папой названный «избранным» императором, только себя считал вправе властвовать над этими землями. Лудовико Моро, вначале впустивший «друга» Карла в страну, тоже бросил его, сочтя более целесообразным присоединиться к другим державам. Испания и папа открыто провозгласили борьбу Лиги против Карла военными средствами. Венецианцы несколько по-другому видели роль Лиги: они настаивали не столько на агрессивных мерах против Франции, сколько на обороне собственных земель. Но, несмотря на все противоречия в представлении целей и задач, 31 марта 1495 г. во Дворце дожей, к ужасу французских посланников, подписали с трудом составленный договор: важнейшие государства бросили Франции перчатку. Не только сухопутное возвращение французского войска оказалось под вопросом, морской путь тоже был невозможен, так как Испания и венецианцы располагали хорошо оснащенным флотом.