Весной 334 г. армия Александра перешла Геллеспонт и вступила в Азию. Армия состояла из 30 тыс. пехоты и 5 тыс. конницы. Непосредственно македонцы выставили 12 тыс. пехоты и 1800 всадников, 7 тыс. пехоты и 600 всадников послали в армию Александра союзники-греки. Ещё 5 тыс. составляли обычные греки-наёмники. Остальное приходилось на фракийцев, иллирийцев, критян.

Недавно вступивший на персидский престол царь Дарий III встретил Александра во главе огромной армии, представлявшей собой конгломерат войск подвластных персам народов. Сразу же у Дарданелл на речке Граник Александр был остановлен 40-тысячным войском Мемнона Родосского и персидских сатрапов, состоявшим из персов и греческих наёмников. На глазах у противника Александр форсировал Граник, его тяжеловооружённая конница смяла лёгкую конницу персов, македонская фаланга опрокинула греков-наёмников, бывших на персидской службе. Персы побежали, потеряв половину войска.

Александр захватил города Милет и Галикарнас, завоевал всю Малую Азию и в сентябре 333 г. у городка Исс на берегу реки Пинар разгромил многократно превосходящую его по численности армию персов во главе с самим царём Дарием. Сражение протекало примерно так же, как и при Гранике. Сам Александр во главе конницы атаковал телохранителей Дария, и тот бежал с поля боя.

Дальнейшим этапом войны стал поход Александра на юг вдоль Средиземноморского побережья, когда он захватил Тир, Газу и другие базы персидского флота, лишив тем самым персов морского могущества, и утвердил своё господство в восточном Средиземноморье. Зимой 332–331 гг. македонское войско достигло Мемфиса и покорило Египет.

Летом 331 г. Александр вновь повёл свои войска на восток, вторгаясь в самое сердце Персидского царства. Царь Дарий во главе вновь набранного войска ждал его у Вавилона, экономического центра Персии. Но Александр взял севернее и форсировал Евфрат выше Вавилона. Дарий двинулся параллельно, надеясь встретить Александра. Это удалось лишь на левом берегу реки Тигр.

От пойманных лазутчиков Александр знал местоположение войск противника; он дал своей армии несколько дней отдыха и повёл её на врага.

Обнаруженная армия Дария III неприятно удивила Александра обилием конницы, превосходившей его собственную кавалерию в 5–6 раз.

30 сентября 331 г. две армии сошлись для боя.

Александр располагал фалангой в 12 тыс. воинов, 3 тыс. гипаспистов, у него было 7 тыс. греческих союзников, 8–9 тыс. греков-наёмников. Все эти силы составляли тяжёлую пехоту. 6 тыс. фракийцев, 1 тыс. иллирийцев, 1 тыс. агриян, 1 тыс. критян составляли лёгкую пехоту. Конница Александра также была довольно пёстрой по своему составу: 2100 гетайров, 2100 фессалийцев, 600 продромов, 750 греков-союзников, 400 греков-наёмников, 300 паинов, 500 фракийцев, 300 наёмных азиатских лучников. Всего до 40 тыс. пехоты и 7050 всадников.

Армия Дария III значительно уступала противнику в тяжёлой обученной пехоте: 2 тыс. царских гвардейцев, 2 тыс. греков-наёмников. Лёгкая пехота была гораздо многочисленнее: марды — 2 тыс., контингенты вассалов — около 50 тыс. Конница почти равнялась по численности пехоте: царские гвардейцы — 1 тыс., персы — 10 тыс., индийцы — 1 тыс., карийцы — 1 тыс., сузиане — 1 тыс., кадуссии — 1 тыс., сакесины — 1 тыс., мидийцы — 1 тыс., албанцы — 1 тыс., гирканцы — 1 тыс., парфяне — 2 тыс., вавилоняне — 1 тыс., тапуры — 1 тыс., даи — 1 тыс., арахосии — 1 тыс., массагеты — 2 тыс., бактрийцы — 6 тыс. тяжёлой и 1 тыс. лёгкой, каппадокийцы — 1 тыс., армяне — 1 тыс., сирийцы — 1 тыс., скифы — 4 тыс. Кроме того, в войске было 15 слонов и 200 колесниц. Всего около 56 тыс. пехоты и 42 тыс. конницы.

Костяком армии Александра были македонские формирования, созданные по принципу рекрутского набора, когда все здоровые мужчины Македонии должны были служить в царском войске. Его основы были заложены отцом Александра, Филиппом Македонским, который обучил и вооружил пехоту по образцу греческих гоплитов, дал ей щиты и бронзовые кирасы. Филипп создал ударную силу войска, которой не было в греческих городах-государствах, — тяжёлую кавалерию, одетую в кирасы и шлемы фригийского типа. Первоначально кавалерия состояла из 600 представителей македонской знати.

В последовавшей войне Македонии с греческими городами армия Филиппа оказалась лучше обученной и вооружённой. Разрозненные греческие города подчинились Филиппу, который создал Коринфский Союз. С приходом на престол Александра система набора, подготовка и вооружение войск остались прежними. Молодой царь, по преданию, лишь заменил фригийские шлемы на беотийские, которые лучше прикрывали лицо и плечи воина, и повелел всем своим солдатам бриться, чтобы в рукопашной враги не могли вцепиться в бороду.

Верховное командование войском осуществлял царь. При нём постоянно находились сто «товарищей», составлявших его ближайшее окружение. Более узкий круг был представлен «друзьями». В бою «товарищи» и «друзья» составляли предводительствуемую лично царём кавалерийскую часть — илу. Из «товарищей» и «друзей» подбирались командиры для воинских формирований. Таким образом, царская ила была своеобразной школой командного состава. Семеро «царских телохранителей» играли роль своеобразного генерального штаба, они по очереди дежурили и осуществляли функции дежурных генералов. Помимо этого во главе войска стояли подбираемые по греческому принципу стратеги и более младшие командиры — гегемоны. В македонских частях, где солдаты набирались по территориальному принципу, и командиры были представлены местной знатью.