Возникновение универсальной степенной закономерности распределения численности паралогичных семейств может быть описано с высокой точностью простой математической моделью эволюционного процесса (рис. 4–8). Эта модель основана на математической теории так называемых процессов рождения и смерти (один из видов марковских процессов) и для случая эволюции путем генной дупликации чаще называется моделью рождения, смерти и инновации (Karev et al., 2002). В рамках этой модели рождение – это такая генная дупликация, при которой появляется новый член паралогичного семейства, смерть – утрата гена, а инновация – это рождение нового семейства либо путем такой дупликации, которая вызывает быструю эволюции и тем самым как бы стирает «память» старого семейства, либо путем горизонтального переноса генов [40] . Наиболее интересный результат этого моделирования состоит в том, что эта модель эволюции путем генной дупликации воспроизводит рассмотренные нами распределения численности семейств паралогичных генов только при соблюдении вполне определенных условий: частоты рождения и смерти гена должны быть примерно равными и зависеть от численности семейства таким образом, чтобы большие семейства оказывались более динамичными, чем маленькие.

Стоит подчеркнуть, что динамика эволюции генного семейства описывается именно той стохастической моделью, которая используется в статистической физике. Однако, чтобы эта модель была совместима с полученными данными, необходимо соблюдение тонкого баланса между рождением, смертью и обновлением, и похоже, что этот баланс поддерживается естественным отбором. Примечательно, что эта и подобные модели описывают с одинаковой точностью эволюцию геномов как прокариот, так и эукариот, несмотря на существенные различия между процессами, ведущими к образованию семейств паралогичных генов. Для эукариот важнейшим, если не единственным, процессом, лежащим в основе эволюции семейств, является «честная» генная дупликация, a для прокариот количественно более важным является горизонтальный перенос генов (поэтому такие генные семейства «псевдопаралогичны»; см. гл. 5 и 7). Тот факт, что рассмотренные здесь модели одинаково хорошо описывают биологически отличающиеся процессы эволюции генома, ведущие к сходным результатам, с одной стороны, подчеркивает универсальность этих моделей, а с другой – указывает на их ограниченную ценность для биолога.

Рис. 4–8. Модель рождения, смерти и инновации в применении к эволюции генных семейств. Под рождением подразумевается генная дупликация или приобретение псевдопаралогичного гена путем горизонтального переноса с последующим расширением паралогичного семейства, смертью называется утрата гена (независимо от способа утраты), а инновацией считается приобретение нового гена, который становится родоначальником нового семейства (Karev et al., 2002)

Сеть (network) – популярнейшее понятие системной биологии, повсеместно пронизывающее современную культуру, не только в рамках биологии или науки в целом [41] . В самом деле, трудно придумать более естественный способ представления связей между многочисленными объектами, чем сеть (в математике рассматриваемую как ориентированный или неориентированный граф). В биологическом контексте узлами (или иначе – вершинами) сети часто представляют гены или белки, а ребрами (связями между узлами) обозначают их взаимодействия, которые могут быть физическими, генетическими или регуляторными (Barabasi and Oltvai, 2004). К настоящему времени разработано множество методов описания и сравнения структур (топологий) сетей (табл. 4–1). Наиболее часто для анализа используется понятие функции распределения степеней вершин, где под степенью вершины понимают число ребер, связывающих эту вершину с другими. Сравнение таких функций, выполненное для сетей различного типа, показало принципиальное отличие биологических сетей (а также многих небиологических, включая Интернет) от случайных графов: случайные графы имеют колоколообразное распределение Пуассона, а для биологических сетей распределения описываются степенной функцией (табл. 4–1). Сети, имеющие степенные функции распределения степеней вершин, называют масштабно-инвариантными сетями, так как графики их функций внешне не меняются при масштабировании (обратите внимание на прямую линию в двойных логарифмических координатах на табл. 4–1). Такие сети всегда содержат небольшое число вершин с высокими степенями, так называемых хабов (hubs), и большое число слабосвязанных вершин.

Таблица 4–1. Случайные и масштабно-инвариантные сети.

Рис. 4–9. Предпочтительное присоединение в эволюции биологических сетей: а – фрагмент сети и новый добавляемый элемент; б – результат включения новой вершины в сеть. Ki = степень i– й вершины, pi = вероятность присоединения новой вершины к вершине i (см. табл. 4–1)

Примечательно, что степенная функция распределения степеней вершин, по всей видимости, является неотъемлемым свойством эволюционирующих сетей (включая Интернет) и не обязательно имеет биологическое происхождение. Все типы биологических сетей, как описывающих физические взаимодействия между белками, так и отражающих взаимную регуляцию генов, несомненно, появились в результате эволюции и обладают указанным типом распределения (другими словами, являются масштабно-инвариантными). Для объяснения универсального степенного закона распределения Барабаши с коллегами предложили принцип предпочтительного присоединения (preferential attachment) новых вершин, что на простом циничном языке означает, что в процессе эволюции сети «богатые делаются еще богаче» (Barabasi, 2002). Предпочтительное присоединение представляет собой стохастический, неадаптивный процесс. В самом деле, когда создается новый сайт в Интернете и случайно связывается с другими сайтами, с большей вероятностью он окажется связанным с хабом, чем с изолированным сайтом, просто потому что очень многие различные пути в сети ведут к хабам (табл. 4–1). Этот режим эволюции по своей природе консервативен – сеть сохраняет свою структуру в процессе роста. Является ли предпочтительное присоединение главным принципом эволюции биологических сетей? По этому вопросу еще не достигнуто согласия. В случае если этот принцип существен для биологических сетей, должны обнаружиться некоторые специфические биологические механизмы, обеспечивающие его выполнение (рис. 4–9). Высокая интерактивность хабов, представленная «липкостью» некоторых белков, склонных к взаимодействиям, не обязательно функционально значимым, со многими другими белками, могла бы быть одним из таких механизмов. Еще более важный вклад в формирование сетей осуществляется посредством важнейшего механизма эволюции – генной дупликации. Когда ген удваивается, все имеющиеся его связи с другими генами также удваиваются, а потом начинают постепенно расходиться в процессе последующей эволюции. В простейшей модели эволюции (такой как сбалансированная модель рождения, смерти и обновления), если частота генной дупликации пропорциональна размеру семейства, структура сети (то есть распределение степеней вершин) будет сохраняться даже при отсутствии давления отбора (Koonin et al., 2002; Lynch, 2007a).

До сих пор в нашем обсуждении универсальных количественных закономерностей в геномной эволюции мы преднамеренно обходили стороной вопрос биологических функций. Конечно, это абстракция: геном ни в коем случае не сумма безликих «молекул», а ансамбль генов, каждый из которых кодирует определенную биологическую функцию [42] . Сначала может показаться неожиданным, что способ рассуждения, позаимствованный из статистической физики, может быть применен и к биологическим функциям. Для применения такого подхода необходимо разделить гены на большие функциональные классы, о которых можно думать как о разных типах «молекул» и которые пригодны для статистического анализа, если они включают достаточно много генов.

Как показывается в серии доскональных исследований Эрика Ван Нимвегена [43] , различные функциональные классы генов по-разному соотносятся с общим числом генов в геноме (Molina and van Nimwegen, 2009; van Nimwegen, 2003). Не учитывая некоторые отклонения, для прокариот можно указать три основных показателя степени, описывающие эти соотношения: 0, 1 и 2. Генам белков, участвующих в информационных процессах (трансляции, транскрипции и репликации), соответствует показатель степени 0 – число таких генов достигает некоторого константного значения уже в минимальных геномах и в принципе не зависит от сложности генома. Число метаболических ферментов и транспортных белков примерно прямо пропорционально общему числу генов (показатель степени 1). Регуляторные гены и компоненты систем передачи сигналов показывают квадратичную зависимость (показатель степени равен 2; рис. 4-10). Показатели степени этих трех обширных классов остаются неизменными, с очень небольшими отклонениями, для всех групп прокариот, и это позволяет предположить, что разница в эволюционной динамике генов с различными функциями отражает какие-то фундаментальные законы эволюции клеточных организмов, или, другими словами, строгие и четко выраженные ограничения в функциональном устройстве геномов. Для генов эукариот обнаружены похожие, хотя и не такие явные, степенные соотношения, показатель степени для регуляторных генов эукариот значительно больше 1 (хотя и меньше 2). Имея в виду все вышесказанное, можно заключить, что эти соотношения представляют еще один набор универсалий геномной эволюции, которые становятся еще интереснее при рассмотрении их связи с функциональным устройством клетки.