Год после родов прошел для нее серо и одиноко. Екатерина много болела и почти не участвовала в светской жизни. На одном из балов ей попался на глаза молодой граф Понятовский, приехавший в Россию в свите английского посла Вильямса. Понятовский был близким другом Льва Нарышкина, большого приятеля Екатерины. Вечерами Екатерина переодевалась в мужское платье, и Нарышкин отвозил ее на своей карете в дом невестки Анны. Там Екатерина встречалась с любовником, а под утро возвращалась во дворец, никем не замеченная. Узнав, что Екатерина во второй раз беременна, Петр высказал во всеуслышание свое неудовольствие. Позже Екатерина вспоминала: «В присутствии Льва Нарышкина и многих других, он вздумал сказать: «Бог знает, откуда моя жена беременеет; я не знаю наверное, мой ли этот ребенок и должен ли я признавать его своим». 9 декабря 1758 года Екатерина родила дочь Анну, которая в апреле 1759 года умерла.

Отношения с мужем сделались откровенно враждебными.

Весной 1759 года в Петербурге появился Григорий Орлов. Орлов страшно нравился женщинам, так как был полон молодечества и удали, горел неутолимой жаждой ко всевозможным наслаждениям и приключениям. Во всех обычных занятиях тогдашних военных – в попойках, игре, волокитстве, танцах и драках – он не знал себе равных. Всеобщую известность в Петербурге Орлов приобрел в 1760 году, когда отбил любовницу у Петра Шувалова, двоюродного брата всемогущего фаворита Елизаветы. Екатерина, которая давно уже не имела постоянного друга, обратила на него внимание. Едва почувствовав благосклонность со стороны великой княгини, Орлов приложил все усилия к тому, чтобы завоевать ее любовь.

Смерть Елизаветы Петровны 5 января 1762 года и восшествие на престол Петра Фёдоровича под именем Петра III ещё больше отдалили супругов. Пётр III стал открыто жить с любовницей Елизаветой Воронцовой, поселив жену в другом конце Зимнего дворца. Когда Екатерина забеременела от Орлова, это уже нельзя было объяснить случайным зачатием от мужа, так как общение супругов прекратилось к тому времени совершенно. Беременность свою Екатерина скрывала, а когда пришло время рожать, её преданный камердинер Василий Григорьевич Шкурин поджёг свой дом. Любитель подобных зрелищ Пётр с двором ушли из дворца посмотреть на пожар; в это время Екатерина благополучно родила. Так появился на свет Алексей Бобринский, которому его брат Павел I впоследствии присвоил графский титул и который в дальнейшем положил основание одному из знатнейших родов России.

После того как отношения с мужем окончательно испортились и усилилось недовольство императором со стороны гвардии, Екатерина решилась участвовать в перевороте. Судя по всему здесь не обошлось без иностранного участия. Планируя свержение Петра III, Екатерина обратилась за деньгами к французам и англичанам, намекнув им на то, что собиралась осуществить. Французы с недоверием отнеслись к её просьбе одолжить 60 тысяч рублей, не поверив в серьёзность её плана, но от англичан она получила 100 тысяч рублей, что в последующем, возможно, повлияло на её отношение к Англии и Франции.

Ранним утром 9 июля 1762 года, пока Пётр III находился в Ораниенбауме, Екатерина в сопровождении Алексея и Григория Орловых приехала из Петергофа в Санкт-Петербург, где ей присягнули на верность гвардейские части. Пётр III, видя безнадёжность сопротивления, на следующий день отрёкся от престола, был взят под стражу и погиб при невыясненных обстоятельствах.

После отречения мужа Екатерина Алексеевна вступила на престол как царствующая императрица с именем Екатерины II. Она сделала это в обход своего сына Павла, практически узурпировав власть. Для обоснования собственных прав на престол Екатерина ссылалась на «желание всех Наших верноподданных явное и нелицемерное».

Историк Ключевский пишет: «Екатерина совершила двойной захват: отняла власть у мужа и не передала её сыну естественному наследнику отца».

В начале 1773 года звезда Орлова закатилась. «Я многим обязана семье Орловых, – говорила Екатерина, – я их осыпала богатствами и почестями; и всегда буду им покровительствовать, и они могут быть мне полезны; но мое решение неизменно: я терпела одиннадцать лет; теперь я хочу жить, как мне вздумается и вполне независимо».

Известно, что в своих фаворитах Екатерина искала не только любовников, но и помощников в деле правления. Ей уже давно нравился Григорий Потемкин. В 1773 году его пожаловали в генерал-поручики. В январе 1774 года Потемкин был в Петербурге, подождал еще некоторое время, прощупывая почву, укрепляя свои шансы, а вскоре написал императрице письмо, в котором просил милостиво назначить его генерал-адъютантом, «если она считала его услуги достойными». Через три дня он получил благосклонный ответ. Потемкину суждено было стать самым известным и могущественным фаворитом Екатерины. Потемкин сделался настоящим властителем, всемогущим человеком, перед которым стушевались все соперники и склонились все головы, начиная с головы Екатерины. Его вступление в Совет было равносильно тому, что он сделался первым министром. Он руководил внутренней и внешней политикой.

Лето 1775 года Екатерина пробыла в Москве, где в ее распоряжение был отдан дом князей Голицыных у Пречистенских ворот. В начале июля в Москву приехал победитель турок фельдмаршал граф Румянцев. Екатерина, одетая в русский сарафан, встретила Румянцева на крыльце Голицынского дома и, обняв, расцеловала. Тогда же она обратила внимание на Завадовского, могучего, статного и исключительно красивого мужчину, сопровождавшего фельдмаршала. Заметив ласковый и заинтересованный взгляд императрицы, брошенный ею на Завадовского , фельдмаршал тут же представил красавца Екатерине, лестно о нем отозвавшись, как о человеке прекрасно образованном, трудолюбивом, честном и храбром. Екатерина пожаловала Завадовскому бриллиантовый перстень со своим именем и назначила своим кабинет-секретарем.

Потемкин заметил, что очарование его на императрицу ослабело. Но, перестав быть любовником, Потемкин, пожалованный в 1776 году в князья, сохранил все свое влияние и искреннюю дружбу государыни. Почти до самой своей смерти он оставался вторым человеком в государстве, определял внутреннюю и внешнюю политику и ни один из последующих многочисленных фаворитов вплоть до Платона Зубова даже не пытался играть роль государственного человека. Все они были приближены к Екатерине самим Потемкиным, который старался таким образом влиять на расположение императрицы.