Первая трёхчастная композиция посвящена наказанию царского вельможи Амана, который пытался уничтожить еврейский народ, но сам вскоре оказался казнённым по наущению красавицы Эсфири, любимой жены персидского царя Артаксеркса, скрывшей своё иудейское происхождение. Это событие отмечается израильтянами во время Пурима — «праздника судьбы». Особенно впечатляет своим драматизмом и динамикой центральная сцена с приговорённым к распятию Аманом, чья обнажённая фигура написана с такой страстью, словно Микеланджело обрёл новые силы и вдохновение: взгляните только на отчаянный взмах рук смертника Амана и появившийся в дверном проёме прекрасный профиль Эсфири, следящей за казнью.

Столь же драматична фреска «Медный змей» на сюжет книги Исход. Когда народ Израилев, уставший бродить по пустыне, возроптал против Бога и Моисея, Господь наслал на него полчища ядовитых змей. Тогда пророк по приказу свыше сотворил медного змея и поместил на высоком шесте как символ спасения. На фреске толпы людей поклоняются змею. Их лица искажены ужасом, они толкают друг друга и тянутся к обвивающемуся вокруг высокого шеста спасительному змею. К нему тянется ручкой мальчик, сидящий у отца на закорках. Всем возроптавшим и в наказание укушенным гнусными тварями обещано исцеление.

До наступления осени Микеланджело успел дописать в треугольных плоскостях над окнами восемь небольших жанровых сцен, изображающих, как принято считать, предков Христа. В люнетах помещены старики, молодые мужчины и женщины с детьми — многие из них охвачены беспокойством. Чувствуется, что при написании этих сцен кистью художника, патриота и республиканца, водила боль — до него дошли сведения о вторжении испанцев в Тоскану, разграблении Прато солдатнёй и чинимом там произволе, от которого, как писал он в одном из писем, «возопили бы даже камни от ужаса».

Следует признать, что завершающие грандиозный цикл небольшие фрески блекнут на фоне героического звучания апофеозом во славу человека расписанного свода, на котором напряжение нарастает, подобно наплывающим мощным аккордам из симфонической поэмы Листа «Прелюды». Пластическая мощь фигур, подчёркивающая грандиозную поверхность свода, усиливается в значительной степени за счёт цветового решения росписи, где тона нагих тел, одеяний и пейзажных фонов отличаются колористическим разнообразием, обогащённым смелыми ракурсами и полутенями. Всё это отлично сочетается с желтовато-коричневыми и красновато-кирпичными оттенками, с серо-фиолетовыми, тёмно-зелёными и синими красками. Что касается элементов рисованной архитектуры, то все они выдержаны в благородном серовато-белом тоне с преобладанием серебристых оттенков.

Выдающееся значение творения Микеланджело состоит ещё и в том, что до него итальянская живопись не знала столь масштабных плафонных росписей. Как правило, сводчатые потолки крупных культовых и гражданских помещений украшались только декоративным орнаментом. Лишь в середине Кватроченто появляются плафонные росписи, выполненные, например, Мелоццо ди Форли в одной из часовен кафедрального собора Лорето, или фресковые росписи Мантеньи в небольшой квадратной зале — так называемой Camera degli Sposi — герцогского дворца в Мантуе. Как в первом, так и во втором случае размер росписи не идёт ни в какое сравнение с гигантским потолком Сикстинской капеллы площадью 600 м2 — и это без учёта расписанных парусов и распалубок.

Кроме усталости, накопившейся за четыре года работы над гигантским сводом, Микеланджело беспокоили серьёзные нелады со зрением. От долгого лежания на досках под потолком, когда он вынужден был смотреть вверх в одну точку, глаза часто покрывались мутной пеленой. При чтении ему приходилось высоко держать над головой книгу, чтобы разобрать текст. Способность читать и видеть более-менее нормально вернулась не сразу, и он ещё долго мучился от рези в глазах.

В память о годах, проведённых в Сикстине, Микеланджело решил в одном из рисунков шутливо изобразить себя с выпяченным животом и запрокинутой головой во время росписи потолка, когда ему приходилось целыми днями лежать на лесах на верхотуре, краска капала ему на лицо, но не было времени её стереть. Им был написан сонет с кодой, то есть наращением двух дополнительных терцетов. Сонет обращён к давнему приятелю по имени Джованни ди Бенедетто, литератору и канцлеру Флорентийской академии. В оригинале сбоку на листе имеется сделанная корявым почерком собственноручная приписка автора: «Тому самому Джованни, что из Пистойи».