Стремительное укрепление позиций кызылбашей в Закавказье, Курдистане и Месопотамии объективно делало Сефевидских владык соперниками османских султанов. Кроме того, султаны — приверженцы суннитского ислама — не могли быть уверены в политической лояльности малоазийских шиитов-кочевников и крестьян, лишь сравнительно недавно ставших подданными империи. Восстания под шиитскими лозунгами прокатились по Анатолии в 1508, 1511–1513, 1519 гг. и были подавлены с большим трудом.

Уже при Исмаиле I началась долгая и упорная борьба Сефевидов и османов за Закавказье, Ирак и Месопотамию. Особым ожесточением отличались войны за Багдад и Месопотамию, поскольку южнее Багдада лежали главные священные города шиитов — Кербела с гробницей Хусейна и Неджеф с гробницей Али. Кроме того, обладание Нижней Месопотамией позволяло контролировать международную торговлю через портовый город Басру в устье Евфрата. В Персидском заливе уже в начале XVI в. обе державы столкнулись с португальцами, уничтожившими при Диу в 1509 г. египетский флот и ставшими серьезной политической силой в бассейне Индийского океана. Португальцы, играя на противоречиях между османами и Сефевидами, в 1513 г. вступили в переговоры с Исмаилом I, надеясь закрепиться в Ормузе — одном из важнейших центров мировой торговли.

Первое же крупное сражение Исмаила с османской армией Селима I Явуза на Чалдыранской равнине (к востоку от оз. Ван) 23 августа 1514 г. закончилось полным разгромом кызылбашей, которые, по свидетельству арабского историка Ибн Ийаса, потеряли около 50 тысяч воинов. Сам Исмаил еле спасся. Турки победили благодаря мощной артиллерии, которой у Исмаила не было вовсе. В руки османов попала огромная добыча, в том числе золотой трон шаха, находящийся сейчас в стамбульском музее Топкапы. В 1516 г. кызылбаши потерпели еще одно поражение от османов близ Мардина, результатом которого стала утрата ими Верхней Местопотамии.

Портрет шаха Исмаила. Неизвестный художник. Начало XVI в. Галерея Уффици, Флоренция

Сломленный военным поражением, Исмаил обратился к дипломатии. Он установил контакты с европейскими владыками — папой римским, императором Карлом V, венгерским и португальским королями, правителем Родоса и Венецией, — призывая их заключить союз для совместной борьбы с османами. В 1515 г. Сефевиды в обмен на военный союз против османов уступили Ормуз португальцам, которые еще с 1507 г. начали строить там свою крепость и разместили в ней большой гарнизон. Португальцы также получили право на сбор таможенных пошлин в портовых городах Восточной Аравии. Они фактически перекрыли морские торговые связи Сефевидского Ирана со странами Индийского океана, что в перспективе привело к усилению позиций в этом регионе голландской Ост-Индской компании, купцы которой стали посредниками в торговых отношениях Ирана со странами Юго-Восточной Азии.

На востоке главным соперником Сефевидов были узбекские ханы Шейбаниды. В начале XVI в. предводители узбеков братья Мухаммад Шейбани и Махмуд-султан — потомки Шибана, сына Джучи, — вторглись из Южной Сибири в Среднюю Азию. Там они быстро захватили у ослабленных междоусобной борьбой Тимуридов Бухару, Самарканд и Хорезм, Герат в Афганистане, Астрабад и другие города. Вскоре Мавераннахр и часть Хорасана почти на целый век оказались под властью этой ветви Шейбанидов.

Пока власть Шейбанидов в Мавераннахре и Хорасане не укрепилась, кызылбашам удалось войти в Самарканд и овладеть на несколько лет большей частью Мавераннахра. В 1510 г. Сефевиды одержали блестящую победу над узбеками в битве под Гератом, в которой погиб Мухаммад Шейбани.

После покорения Герата на службу к Сефевидам перешел знаменитый художник Бехзад (ок. 1455–1535), ставший главой придворных художников и управителем шахской библиотеки в Тебризе. Начиная со школы Бехзада расцветает искусство персидской книжной миниатюры в Тебризе. Одним из шедевров этой мастерской является рукопись персидского эпоса «Шахнаме», выполненная при шахе Тахмаспе и содержащая более 250 великолепных миниатюр (ныне в разных коллекциях). Впоследствии в Казвине и Исфахане получают распространение и другие виды персидской миниатюры — жанровая живопись со свободным сюжетом на отдельных листках и лаковых предметах. Когда в 1827 г. русские войска под командованием И.Ф. Паскевича взяли Ардебиль, они вывезли оттуда часть библиотеки Сефевидов, находившейся при гробнице сефевидских шахов (их по традиции хоронили в этом городе). Рукописи затем остались в России как компенсация за убийство в Тегеране в 1829 г. российского посла А.С. Грибоедова.

Весь Иран и другие области, подчиненные кызылбашам, были разделены между предводителями семи главных кызылбашских племен (шамлу, румлу, устаджлу, текелю, афшар, каджар, зулкадар) и их воинами. Прежнее население изгонялось с территорий, перешедших под власть кызылбашей. Вся земля подразделялась на несколько категорий: юрт (земли кочевых племен), диваны (казенные земли), хассе (домены шаха и его родственников), вакуфы (не облагаемые налогами неотчуждаемые земли, переданные владельцем на религиозные или благотворительные нужды исламской общине, государству или отдельному лицу). Уже при первых Сефевидах земли стали жаловать на правах тиула — ренты-налога с определенной территории, даваемой представителям знати и служилым людям на период выполнения ими должностных обязанностей. Крестьяне юридически считались свободными, но, помимо уплаты ренты (харадж), составлявшей 15–20 % от урожая, они несли множество других повинностей. Для горожан сохранялся введенный еще монголами налог на ремесло и торговлю — танга; кроме того, они по приказу властей должны были заниматься строительными работами.

При Исмаиле I центральная власть держалась в значительной мере на авторитете самого шаха. Ему так и не удалось обуздать кызылбашских эмиров, стремившихся к безраздельному господству в Сефевидском государстве. Из числа кызылбашей назначались военачальники, наместники провинций, придворные сановники, включая векиля («заместитель»), или амир ал-умара («глава эмиров», т. е. высшей кызылбашской знати) — второго после шаха лица в государстве. Первым векилем был воспитатель и сподвижник Исмаила Хусейн-бек шамлу. Пытаясь найти социальную опору среди местного населения, Исмаил в 1507–1508 гг. передал эту должность иранцам, но поскольку вторая из подобранных им кандидатур оказалась крайне неудачной, то впоследствии пост векила вновь оказался в руках кызылбашской знати. Таким образом, политика Исмаила, направленная на ослабление кызылбашской знати, не увенчалась успехом.

При преемниках Исмаила I центральная власть стала еще больше слабеть, что привело к усилению самовластия и произвола на местах. Старший сын Исмаила Тахмасп I (1524–1576) полностью зависел от кызылбашей, главы которых непрерывно враждовали между собой. Однажды они чуть не ранили Тахмаспа, устроив перестрелку прямо в шахском шатре. Отдельные кызылбашские эмиры переходили на службу к османскому султану, как это сделал, к примеру, Улама-бек Текелю накануне османского наступления в 1533–1534 гг.