Исключительное стечение обстоятельств объединило под скипетром Карла V огромные территории в Западной и Центральной Европе (Испания, Южная Италия, Австрия, Нидерланды, Франш-Конте и Шароле), а также в Азии, Африке и Америке, которые никогда прежде не объединялись под властью одного правителя. Управление империей и защита интересов ее отдельных составных частей ставили перед Карлом беспрецедентные по сложности проблемы. Современники отмечали, что над его державой никогда не заходило солнце, и личный девиз императора «Plus ultra» («Все дальше») вполне соответствует необходимости постоянно странствовать по территориям империи, ибо в отсутствие монарха его власть всюду оказывалась под угрозой. Фактически держава Карла V представляла собой совокупность разных государств, связанных преимущественно личностью правителя. Ни политическим, ни экономическим, ни культурным единством не обладало даже ядро монархии — Испания, объединенная личной унией Кастилии и Арагона. Обе части сохраняли собственные сословно-представительные органы, систему налогообложения, привилегии, законы и даже язык. В свою очередь, и Арагон с Кастилией не были централизованы: каждая входившая в них область имела свой статус (королевство Галисия, сеньория Бискайя и т. д.), свои местные законы и обычаи, которые монарх обязан был соблюдать. Короля представляли вице-короли и наместники, которые обладали широкими полномочиями, но должны были сообразовывать свои действия с местными законами и органами управления. Страны Арагонской Короны — Арагон, Каталония и Валенсия — политически были еще более разобщены, чем Кастилия.

Все правление Карла V прошло под знаком борьбы с Францией, Османской империей и немецкими протестантами. Он одержал немало ярких побед, но каждый раз, вынужденный распылять свои силы, не имел возможности развить достигнутые успехи. Неудивительно, что внутренняя политика Карла V в Испании во многом была подчинена интересам внешней, мобилизуя для нее все возможные ресурсы. Одна из главных проблем (и для Карла, и позже) заключалась в том, что жители каждой из частей империи требовали, чтобы уплаченные ими налоги тратились только на их нужды, не позволяя императору аккумулировать средства для решения важнейших общеимперских задач. Свободнее всего Карл мог распоряжаться своей долей серебра из Америки; его масштабный ввоз, начавшийся с 40-х годов XVI в., делал монархов менее заинтересованными в развитии испанской экономики, что со временем негативно сказалось на ее развитии.

При Карле V заметно укрепилась королевская власть. В результате административных реформ, продолживших деятельность Католических королей, была создана достаточно эффективная по тем временам система управления монархией с помощью так называемых советов (consejos). Она сформировалась в конце XV — начале XVI в., хотя несколько советов добавились в середине — конце XVI в. Ее структура была довольно громоздкой: Советы по делам Кастилии, Арагона, Италии, Фландрии, Португалии, Индий действовали по региональному принципу, в то время как компетенция других советов — по военным делам, делам инквизиции и духовно-рыцарских орденов — распространялась на всю Испанскую монархию, но ограничивалась строго определенным кругом вопросов. Высший среди советов — Государственный совет — носил и наиболее общий характер, но занимался в основном внешней политикой. Эффективность управления снижалась из-за недостаточного взаимодействия между советами и постоянно возникавших разногласий между заседавшими в Мадриде советами и представителями короны на местах.

Испания в это время продолжала играть ведущую роль в Великих географических открытиях; именно при Карле V произошли главные события Конкисты, а затем в Америке были созданы основы эффективной системы управления, обуздавшей своеволие конкистадоров. Сам император иногда присутствовал на ученых спорах о природе индейцев и сути Конкисты, которые вели мыслители того времени (Б. де Лас Касас, X. Хинес де Сепульведа), и стремился строить политику в Америке на принципах справедливости.

С правлением Карла V в целом совпадает период зрелости испанского Возрождения, и это не случайно. В попытках преодолеть, хотя бы и с позиций силы, религиозный раскол и объединить под эгидой Империи весь западно-христианский мир Карл V находил поддержку у многих гуманистов, рассчитывавших на установление мира и на проведение давно назревших реформ. Отсюда атмосфера оптимизма, характерная для 20-х годов XVI в. В это время Испания в гораздо большей степени, чем прежде, открывается Европе. Наряду с расширением контактов с итальянской ренессансной культурой особое значение приобретают связи с деятелями Северного Возрождения, и прежде всего с Эразмом Роттердамским. Его идеи во многом совпадали с устремлениями испанских гуманистов к религиозно-нравственному обновлению общества; к тому же нидерландского мыслителя поддерживали сам Карл V и некоторые лица из его окружения. Сотрудничество и дружба связывали Эразма с крупнейшим мыслителем эпохи Возрождения Х.Л. Вивесом, который, живя за пределами Испании, поддерживал постоянные контакты с испанскими гуманистами. Высшей точки развития испанское эразмианство достигло в 1528–1533 гг., но затем его противники, обвиняя Эразма в лютеранстве, организовали преследования его сторонников, а после смерти Эразма добились запрещения многих его книг. Влияние Эразма прослеживается в Испании и после того, как многие его важные труды были включены в Индекс запрещенных книг.

Широта интересов Карла, понимание важности сотрудничества с представителями культуры сделали его одним из самых замечательных меценатов своего времени. Карл отличался тонким вкусом, покровительствовал Тициану, написавшему его лучшие портреты. В Испании при его поддержке была осуществлена широкая программа строительства в духе итальянского Ренессанса (дворец Карла V в Альгамбре, работы в Севилье и в Толедо).

В 1555–1556 гг. император отрекся от престола и разделил свои владения между наследниками. Его единственный законный сын Филипп II получил Испанию с ее итальянскими и заокеанскими владениями, Нидерланды, Франш-Конте и Шароле, в то время как младший брат Фердинанд, которому еще раньше были переданы австрийские земли Габсбургов, унаследовал императорский титул. Передавая Нидерланды и другие части «бургундского наследства» (прежде больше связанные с Империей, чем с Испанией) сыну, а не брату, Карл руководствовался стремлением максимально усилить потенциального светского главу европейского католицизма, каковым неизбежно становился Филипп И. Но в конечном счете это решение дорого обошлось Филиппу II, вынужденному взвалить на себя тяжелое бремя нидерландских проблем.

Филипп II еще при жизни отца приобрел немалый политический опыт. С 12 лет он участвовал в управлении Испанией, в 1548–1551 гг. посетил Италию, Германию и Нидерланды; будучи женат вторым браком на Марии Тюдор, долгое время провел в Англии. Унаследовав множество разнородных владений, он прежде всего был испанским королем, бегло говорил только по-испански и, вернувшись в Испанию в 1559 г. после долгого отсутствия, с тех пор почти не покидал ее. Он отличался глубокой религиозностью; стремясь сохранить в своих владениях католицизм и избежать распространения Реформации, чреватого кровавыми конфликтами, покровительствовал инквизиции и иезуитам, преследовал морисков, подозреваемых в тайной приверженности исламу (их восстание в 1568–1571 гг. было жестоко подавлено).

Основные направления внешней политики Филиппа II были им унаследованы от Карла V и во многом определялись ревностным католицизмом короля (что не исключало конфликтов с папами по политическим соображениям, вплоть до войны с Павлом IV в 1556–1557 гг.), положением Испании как оплота Контрреформации и ее претензиями на первенство в Европе. В первые же годы правления ему удалось завершить борьбу с Францией в Итальянских войнах. В 1557 г. испанцы одержали решающую победу при Сен-Кантене; в 1559 г. война завершилась благоприятным для Испании миром. Позже, после пресечения в 1589 г. династии Валуа, Филипп II вернулся к французским делам, стремясь не допустить воцарения бывшего гугенота Генриха IV и посадить на трон свою дочь от брака с Изабеллой Валуа, но не достиг цели.

В 60-е годы усиливается натиск османов на Западное Средиземноморье. Ясно было, что остановить наступление турок смогут лишь объединенные силы христиан. В 1571 г. флот Священной лиги (в составе Испанской монархии, Венеции, папства и других государств) во главе со сводным братом Филиппа II доном Хуаном Австрийским разбил турок при Лепанто, однако в должной мере воспользоваться плодами этой победы не удалось.

В Нидерландах политика Филиппа II, направленная на унификацию страны и борьбу с ересями, вызвала с 1566 г. освободительное движение; попытки подавить его стоили Испании огромных материальных и людских потерь (Фландрию называли «кладбищем испанцев»), а желаемого результата не дали: в 1581 г. северные провинции низложили Филиппа. Зато ему удалось достичь пиренейского единства. После пресечения Авишской династии Филипп II реализовал династические права на трон Португалии, введя туда войска; с 1580 г. личная уния на 60 лет объединила Португалию с Испанией.