Шрифт:
Если говорить не о бессмертии, а о замедлении старения, то наиболее впечатляющим объектом исследований является голый землекоп. Нет, речь идет не о голом человеке с лопатой, а о виде грызунов, живущих колониями под землей. Мыши или крысы живут всего два-три года. Голые землекопы, несмотря на близкое родство с этими грызунами, могут прожить более двадцати восьми лет. При этом они практически не стареют и не болеют раком [425] . Замедленное старение представителей этого вида выражается в том, что они мало меняются с возрастом и сохраняют репродуктивную функцию почти до самого конца жизни. В 2011 году в журнале Nature вышла статья, посвященная прочитанному геному голого землекопа [426] . Ученые надеялись, что сравнение генов этого вида с генами родственных видов позволит открыть причину его долгой жизни. Были выявлены многочисленные особенности генома этого удивительного грызуна, и хотя однозначных выводов о причинах его долголетия сделать не удалось, у ученых появилась масса гипотез для проведения дальнейших исследований.
425
Buffenstein R.: Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species. J Comp Physiol B 2008, 178(4):439–45.
426
Kim E.B. et al.: Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat. Nature 2011, 479(7372):223–7.
Изучение голого землекопа позволило выяснить одну из причин его устойчивости к раку. У млекопитающих встречаются разные механизмы, защищающие от возникновения злокачественных опухолей, причем они дополняют друг друга, создавая многочисленные «слои» защиты. Давайте перечислим некоторые из них. Система репарации исправляет в клетках большинство ошибок в молекуле ДНК. Клетки, накапливающие много мутаций, уничтожают себя. Клетки не могут бесконечно делиться, если в них не включится ген теломеразы, достраивающей укорачивающиеся при каждом делении хромосомы. Клетки с некоторыми мутациями уничтожаются иммунной системой. В опухоль плохо прорастают кровеносные сосуды, ограничивая ее рост. Представьте себе сказочного монстра, который находится за дверью, запертой на множество засовов. Пока монстр не сломает все засовы, ему не выбраться наружу.
Один из таких засовов, который мы еще не упоминали, свойственен как клеткам людей, так и клеткам мышей. Клетки чувствуют контакт друг с другом, и когда контактов становится слишком много, запускается механизм, останавливающий дальнейшее клеточное деление [427] , — зачаток опухоли не может разрастаться дальше. По сравнению с людьми или мышами у голого землекопа на молекулярном уровне работы клеток имеется дополнительный механизм остановки клеточного деления, два разных молекулярных каскада, основанных на оценке числа контактов, вместо одного. Это значит, что монстру нужно сломать еще один засов, прежде чем землекоп заболеет раком.
427
Seluanov A. et al.: Hypersensitivity to contact inhibition provides a clue to cancer resistance of naked mole-rat. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106(46):19352–7.
Еще одна особенность голых землекопов — сравнительно низкий уровень интенсивности метаболических процессов. Они мало дышат и едят, эффективно расходуют кислород и энергию. Кроме того, голые землекопы являются единственным известным холоднокровным млекопитающим (то есть не поддерживающим постоянную температуру тела за счет изменения внутренних метаболических процессов). Голые землекопы регулируют температуру тела, перемещаясь из более теплых в более холодные части нор, и наоборот. Здесь мы попрощаемся с холоднокровными долгожителями и посмотрим, что мы узнали из опытов на других животных.
В экспериментах на круглых червях, крысах [428] , мышах, рыбах и собаках [429] было показано, что периоды голодания могут способствовать заметному продлению жизни. Впрочем, положительного эффекта голодания не удалось обнаружить у близкого родственника человека — макаки [430] , а также у плодовых мушек дрозофил [431] , некоторых пауков [432] и ряда других организмов. Продолжительность жизни домашней мухи Musca domestica, наоборот, уменьшалась в условиях сниженного потребления пищи [433] . Работает ли подобный подход на людях — вопрос до сих пор до конца не решенный, поскольку поставить аккуратный эксперимент очень трудно [434] .
428
McCay C.M. et al.: The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. 1935. Nutrition 1989, 5(3):155–71; discussion 72.
429
Szafranski K., Mekhail K.: The fine line between lifespan extension and shortening in response to caloric restriction. Nucleus 2014, 5(1):56–65.
430
Mattison J.A. et al.: Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature 2012, 489(7415):318–21.
431
Carey J.R. et al.: Life history response of Mediterranean fruit flies to dietary restriction. Aging cell 2002, 1(2):140–8.
432
Kasumovic M.M. et al.: Body condition but not dietary restriction prolongs lifespan in a semelparous capital breeder. Biology letters 2009, 5(5):636–8.
433
Cooper T.M. et al.: Effect of caloric restriction on life span of the housefly, Musca domestica. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 2004, 18(13):1591–3.
434
Cava E., Fontana L.: Will calorie restriction work in humans? Aging (Albany NY) 2013, 5(7):507–14.
Перечисленные различия между видами живых организмов свидетельствуют о том, что связь между количеством употребляемой пищи и продолжительностью жизни довольно сложная. Возможно, дело не в положительном эффекте самого голодания, а в том, что голодание запускает какие-то биохимические процессы в одних организмах, но не в других.
Один из механизмов, позволяющих увеличивать продолжительность жизни посредством голодания, — активизация процесса аутофагии [435] . Обычную сытую клетку можно представить себе как героя «Мертвых душ» Плюшкина, который был очень бережлив и хранил всякое старье: «Там на полке есть сухарь из кулича… сухарь-то сверху, чай, поиспортился, так пусть соскоблит его ножом, да крох не бросает, а снесет в курятник». В ходе аутофагии клетка «переваривает» ненужные внутренние компоненты, избавляется от «мусора».
435
Madeo F. et al.: Can autophagy promote longevity? Nature cell biology 2010, 12(9):842–6.
Подобный «мусор» часто вредит клетке, а его накопление порой способствует старению организма и развитию старческих заболеваний. Аутофагия включается, когда клетка ощущает дефицит питательных веществ. Возможно, секрет предотвращения старческих заболеваний и старения состоит в том, чтобы заставить клетки заниматься аутофагией чаще? Эта гипотеза нашла определенные экспериментальные подтверждения: включение аутофагии позволило увеличить продолжительность жизни некоторых организмов, а ее выключение предотвращало увеличение продолжительности жизни в условиях голодания [436–439] .
436–439
436. Eisenberg T. et al.: Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nature cell biology 2009, 11(11):1305–14.
437. Morselli E. et al.: Caloric restriction and resveratrol promote longevity through the Sirtuin-1-dependent induction of autophagy. Cell death & disease 2010, 1:e10.
438. Hansen M. et al.: A role for autophagy in the extension of lifespan by dietary restriction in C. elegans. PLoS genetics 2008, 4(2):e24.
439. Jia K., Levine B.: Autophagy is required for dietary restriction-mediated life span extension in C. elegans. Autophagy 2007, 3(6):597–9.
Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы белка TOR [440] . Вещества, угнетающие его функцию, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках. К таким заболеваниям относят болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов белков в клетках. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток [441] . Поскольку работа белка TOR и каскадов биохимических реакций, которые он запускает, часто нарушена в раковых клетках человека, подавление его работы рассматривается как потенциальный механизм борьбы с развитием злокачественных опухолей [442] .
440
Lum J.J. et al.: Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nature reviews Molecular cell biology 2005, 6(6):439–48.
441
Ravikumar B. et al.: Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nature genetics 2004, 36(6):585–95.
442
Beauchamp E.M., Platanias L.C.: The evolution of the TOR pathway and its role in cancer. Oncogene 2013, 32(34):3923–32.