Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются следующие вещества: кофеин [443] [444] , ресвератрол [444] , метформин [445] , альфа-кетоглутарат [446] и рапамицин [444] . О каждом из этих веществ стоит сказать пару слов. Для начала мы рассмотрим рапамицин, в честь которого и стоит буква R в названии белка TOR (target of rapamycin, или «мишень рапамицина»).

В исследованиях на мышах рапамицин в небольших дозах увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов и самок на 11 % и 16 % соответственно [447] [448] , а в больших дозах на 23 % и 26 % [449] . Из-за высокой стоимости рапамицин иногда называют мечтой фармацевта: дорогое лекарство от самого распространенного в мире заболевания — старения, но на практике его чаще используют при трансплантации органов (рапамицин подавляет работу иммунной системы, что снижает риск отторжения). Стоимость препарата стала причиной забавной истории, связанной с его изучением. В первых экспериментах исследователи экономили — чтобы не кормить мышей рапамицином всю жизнь, вещество давали старым мышам [450] . Но даже тогда было достигнуто существенное продление жизни модельных организмов (пусть и более скромное: 9 % для самцов и 14 % для самок).

Интерес к ингибитору TOR ресвератролу был вызван «французским парадоксом» — низкой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний среди французов, употребляющих большое количество красного вина. Положительное влияние ресвератрола на продолжительность жизни продемонстрировали опыты на мышах [451] , но доза ресвератрола, которая использовалась в исследовании (от 5,2 до 22,4 мг на кг массы тела в день), примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2–5,8 мг/л ресвератрола). Увы, пытаясь продлить жизнь с помощью ресвератрола в красном вине, человек раньше умрет от интоксикации этанолом: вино придется пить бочками. Этот факт не отменяет ценность ресвератрола, но не согласуется с идеей, будто это вещество может объяснить «французский парадокс». Стоит отметить, что ценность самого ресвератрола как геропротектора, особенно на фоне существования рапамицина и других препаратов, тоже была поставлена под сомнение более поздними опытами [452] .

Как ни странно, еще одно вещество, способное подавлять TOR, — этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни [453] [454] , в частности и упомянутый «французский парадокс». К сожалению, большие дозы алкоголя весьма пагубно сказываются на здоровье за счет токсичности метаболита этанола — ацетальдегида.

Интересно, что в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдались положительное влияние на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативные эффекты высоких концентраций [455] . В среде с 5 % этанола черви жили на 42,9 % меньше, а в среде с 2 % этанола в среднем на 14,5 % дольше. Разумеется, эти цифры нельзя напрямую транслировать на человека: едва ли мы будем жить дольше, если заведем привычку плескаться в разбавленном вине. А вот пить вино в небольшом количестве (не более бокала в день) может быть неплохой идеей для тех, у кого имеется хороший вариант альдегид-дегидрогеназы — фермента, разрушающего ацетальдегид, — и нет генетической предрасположенности к алкоголизму. Но я еще раз напомню: чрезмерное употребление алкоголя опасно для здоровья.

Метформин — лекарство, используемое для снижения неблагоприятных последствий диабета второго типа (наиболее распространенного варианта диабета, связанного с возникновением у клеток устойчивости к гормону инсулину) [456] . Его применение продлевает жизнь круглых червей примерно на 27 % [457] , по-видимому запуская некоторые клеточные механизмы, включающиеся при голодании. В небольшом количестве метформин продлевает жизнь мышей на скромные 4–6 %, однако высокая концентрация вещества токсична и приводит к ранней смерти [458] . Иными словами, здесь тоже стоит вопрос о безопасной дозе.

Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans в 1,5 раза [459] . Это вещество замечательно тем, что оно постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1 г на 1 кг массы тела [460] . Мне не удалось обнаружить значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина из них погибла от отравления), но даже доза в 5 г на килограмм массы тела не опасна для жизни этих грызунов [453] .

В отличие от рапамицина, альфа-кетоглутарат — вещество достаточно дешевое и доступное и, похоже, не подавляет работу иммунной системы. Исследование, показавшее, что альфа-кетоглутарат продлевает жизнь круглым червям, было опубликовано в 2014 году, и опытов на грызунах провести на данный момент не успели. Едва ли мы получим аналогичное увеличение продолжительности жизни на 50 % у млекопитающих, но ожидать, что эффект от принятия альфа-кетоглутарата будет сопоставим с эффектом рапамицина (продление жизни на 10–15 %), думаю, можно.

Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравления цианидами [461–463] , как средство против повреждений клеток в условиях нехватки кислорода [464] и как средство для ускоренной регенерации тканей при ожогах [465–467] . Он уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата, орнитин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата, хотя есть и другие варианты. Но рекламируется он не как препарат для продления жизни, а как пищевая добавка для спортсменов, призванная улучшить результаты физических тренировок.