В 1950-е годы поведение Хьюза становилось все более странным. После свадьбы Говард и Джин поселились в отеле «Беверли-Хиллз» в двух разных бунгало и встречались по вечерам для совместного просмотра кинолент в Goldwyn Studios, пока однажды Хьюз не узнал, что в том же зале чернокожие артисты отсматривали материалы для «Порги и Бесс». Больше он в этот зал ни разу не вошел.

Встречи с женой тоже почти прекратились. Она жила в своем бунгало под бдительным присмотром его людей: Хьюз крайне неохотно разрешал ей выходить в свет и обставлял это каждый раз множеством условий. Его люди сопровождали ее повсюду, вооруженные подробнейшими письменными инструкциями Хьюза на все случаи жизни, в которых Джин фигурировала под кодовым названием «майор Бертрандез». Одна из таких инструкций касалась посещения «майором Бертрандезом» театра: «Если необходимо открывать двери при входе в театр или закрывать двери, делайте это ногами, а не руками. Если есть необходимость входить в зал вместе с ней, чтобы опустить для нее сиденье, делайте это с помощью бумажного носового платка».

Один из телохранителей Хьюза утверждал, что, несмотря на нарастающее безумие, Хьюз искренне любил Джин Петерс и эта любовь была взаимной. Тем не менее, ухаживая за Джин, Хьюз одновременно встречался с 16-летней старлеткой, которую он выловил на местном конкурсе красоты. Женившись на Петерс, он продолжал держать красотку в надежном месте и тоже под охраной, но сам месяцами там не появлялся. Он все больше боялся выходить из дома, а женщин рассматривал скорее как источник заразы, нежели удовольствия. Однажды, еще в период голливудских романов, он случайно услышал, что у одной из его бывших пассий обнаружилось венерическое заболевание. Хьюз немедленно сжег всю свою одежду: не только белье, рубашки и костюмы, но и пальто, галстуки… а заодно и коврики.

Близкие Хьюзу люди утверждают, что во время второго развода он очень боялся, что его частная жизнь перестанет быть тайной, и согласился на выгоднейшие для Джин условия в обмен на ее пожизненное молчание. И узнав о смерти Хьюза, Джин Петерс сказала только одно: «Мне очень жаль».

Болезнь, которой Хьюз страдал, по-видимому, всю жизнь, на языке современной медицины называется обсессивно-компульсивным неврозом, или синдромом навязчивых состояний. Навязчивые представления или опасения, постоянно возникающие у человека, заставляют его совершать повторяющиеся поступки или сложные ритуалы, которые должны избавить от страхов, но на самом деле делают жизнь человека и его близких совершенно невыносимой.

Самой ярко выраженной фобией Хьюза были микробы. Во время обострения он сидел голый в белом кожаном кресле, объявив свою комнату «зоной, свободной от микробов», задернув занавески, никого к себе не впуская. Чтобы микробы не смогли до него добраться, Хьюз разработал сложнейшие ритуалы для всех людей и вещей, с которыми он был вынужден контактировать, и изложил их в «Пособии по процедурам». Люди, которым предстояло иметь с ним дело, должны были подвергнуть себя получасовой «обработке», которая выглядела так: «вымыться четыре отдельных раза, каждый раз используя большое количество пены от нового куска мыла», после чего надеть белые перчатки и завернуть каждый предназначенный для Хьюза предмет в строго определенное количество бумажных платков. По поводу вскрытия новой упаковки платков Хьюз напоминал своим помощникам, что «нужно держать голову под углом 45° к различным предметам, к которым вы прикасаетесь… Во время этой операции важно также не дышать на различные объекты».

Насколько Хьюз болезненно относился к тем вещам, которые попадали к нему извне, настолько же страшно было ему расстаться с тем, что он воспринимал как часть себя. Он месяцами не менял белье, отказывался стричься и бриться, не разрешал убирать свою комнату, где валялись горы грязных бумажных платков и прочитанных газет. Его здоровье стремительно ухудшалось, что усугублялось тяжелой наркозависимостью. Дозы кодеина, к которому он пристрастился после авиакатастрофы, стремительно росли и часто превышали порог, который считался смертельным. Чтобы обеспечить бесперебойное поступление наркотика, Хьюз организовал целую операцию, в ходе которой множество людей по поддельным рецептам на вымышленные имена получили кодеин в разных аптеках Лос-Анджелеса. Но это было не все: кроме кодеина Хьюз регулярно делал себе инъекции транквилизаторов вроде валиума в десятикратных дозах.

С 1957 года его ни разу не фотографировали. Он так долго жил отшельником, что многие вообще не верили, что он жив, зато охотно строили догадки о его судьбе. Этим воспользовался романист Клиффорд Ирвинг. Он с интересом следил за тем, как распадалась империя Хьюза, и был уверен, что Хьюз не в состоянии делать публичные заявления. Ирвинг написал от имени Хьюза «автобиографию», которая вышла в свет в конце 1971 года и наделала много шума. Но Ирвинг просчитался: Хьюз сделал невероятное усилие и 7 января 1972 года прервал 15-летнее молчание. Во время телефонной пресс-конференции он сообщил репортерам, что не знает Клиффорда Ирвинга и не имеет никакого отношения к его произведению. Когда Хьюза спросили, почему он так странно живет, он ответил просто: «Я сам не знаю. Я как-то постепенно пришел к этому».

В том же году Хьюз продал акции Hughes Tool Company и прекратил всякое участие в бизнесе. Его мормонская гвардия увезла его сначала в Панаму, потом в Канаду, Лондон, и, наконец, в Акапулько. Там у него отказали почки, и он умер 5 апреля 1976 года в самолете, который должен был доставить его в больницу родного Хьюстона. Его могущество и его загадочность были столь велики, что ФБР потребовало снять у покойного отпечатки пальцев, чтобы удостовериться, что умер действительно Говард Робард Хьюз.

Прямых наследников у него не было, настоящего завещания не нашли, зато одно за другим стали возникать поддельные. На наследство Хьюза претендовали больше четырехсот человек. После многочисленных судебных разбирательств его разделили между двумя десятками претендентов.