Иммунологию, выросшую в ясном осознании знаменитой догмы молекулярной биологии о направлении потока информации, один из ее основоположников — австралийский вирусолог и иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бернет — назвал «новой иммунологией». Поскольку проблемы, с которыми сталкиваются обе эти науки, в определенном аспекте почти родственны, не удивительно, что микробиологи, например Жак Моно и Джошуа Ледерберг, тоже оказались среди тех, кто сыграл немалую роль в основании этой новой науки. Пожалуй, величайший вклад Бернета в биологию заключается именно в том, что он заставил иммунологов заново пересмотреть весь механизм иммунного ответа в свете популяционной динамики лимфоидных клеток и навсегда отбросить его ламаркистскую интерпретацию.

Хотя вопрос еще окончательно не решен, можно считать твердо установленным (если только не будет вдруг обнаружен некий никому даже не грезившийся механизм), что реакция на любой самый странный и экзотический антиген представляет собой пробуждение или активацию какой-то ранее уже существовавшей в реагирующей клетке потенциальной возможности и ни в каком смысле не информирование клетки какими-либо молекулярными особенностями антигена.

Трансплантационный иммунитет и толерантность. Химический состав органов одного человека как будто настолько сходен с составом органов другого, что явление отторжения пересаженного органа вызывает удивление — настолько глубокое, что хирурги очень долго не могли в него поверить. Они считали, что неудачная пересадка — это результат хирургической, ошибки, а вовсе не выражение способности организма с невероятной точностью обнаруживать «не свое». Конечно, это вовсе не значит, что при пересадке {118} можно недооценивать важность — и как выяснилось, все возрастающую важность — умения хирурга. Тем не менее иммунный элемент по своей значимости перевешивает все остальное. К другим факторам, имеющим большое практическое значение, относятся следующие: выполнима или нет данная операция физиологически и возможно или нет использовать искусственный орган, чтобы помочь пациенту выдержать период отключения его собственного органа, без чего перебой в нормальной работе организма мог бы существенно ухудшить его состояние. Пересадка мозга относится исключительно к области научной фантастики: она неосуществима сейчас и нет никаких серьезных оснований ожидать ее осуществления в будущем. Что касается искусственных органов, то пересадка сердца, естественно, не стала бы возможной, если бы не появились аппараты, способные поддерживать снабжение организма кислородом. К сожалению, для печени никакой замены нет, хотя и делались попытки использовать свиную печень вне тела больного — примерно таким же образом, как искусственную почку. Пересадки почек получили сильный толчок благодаря изобретению искусственной почки, так как теперь почечного больного можно положить на операционный стол в состоянии достаточно хорошем, чтобы он выдержал необходимые лечебные процедуры. Среди тех лечебных процедур, на которые опирается вся современная пересадка тканей, огромную роль играет использование иммунодепрессивных средств — лекарственных препаратов, подавляющих иммунную реакцию организма на достаточно долгий срок, чтобы пациент выдержал период, в течение которого пересаженный орган может подвергнуться отторжению, и одновременно помогающих этому органу вступить в таинственный адаптационный процесс, завершающийся тем, что он становится приемлемым для организма. Большинство иммунодепрессантов, используемых в трансплантационной хирургии, — это средства, предотвращающие деление клеток и тем самым мешающие полному проявлению иммунных реакций. За очень редкими исключениями, они заимствованы из обширного арсенала противораковой химиотерапии. Препарат, шире всего употребляемый теперь по всему миру, был введен профессором {119} Р. Й. Колном после многочисленных пересадок почек у собак. Это имуран, производное 6-меркаптопурина, который настолько сходен с одной из важных составных частей нуклеиновой кислоты, что нарушает процесс деления клеток. В дополнение к имурану обычно употребляют стероидные препараты, сходные по характеру своего действия с кортизоном; дозировка их обязательно увеличивается, если существует хоть какое-то подозрение, что пересаженный орган начинает отторгаться, так как стероидные препараты способны повернуть вспять процесс отторжения. Однако использование стероидных препаратов нежелательно из-за их чрезвычайно неприятного побочного действия, да и вообще результаты применения иммунодепрессантов пока еще оставляют желать много лучшего. Режим дозировки — это хождение по лезвию ножа, так как слишком низкие дозы не предотвращают отторжения пересаженного органа, а слишком высокие ведут к вторичным повреждениям клеток, не участвующих в иммунной реакции отторжения, и в частности кроветворных клеток. В довершение всего существует опасность, что иммунодепрессия может слишком ослабить иммунную защиту организма и больной станет легкой добычей какой-нибудь инфекции. Беда в том, что, за единственным исключением, не известно ни одного подлинно иммунодепрессивного средства, т. е. средства, которое подавляло бы иммунную реакцию, не подавляя многого другого. Единственное исключение представляет собой антилимфоцитарная сыворотка, которая эффективно подавляет описанный выше клеточный иммунитет — а именно он и вызывает отторжение пересаженного органа. К несчастью, антилимфоцитарная сыворотка имеет свои серьезные недостатки, и не последний из них заключается в чрезвычайно высокой плате за курс инъекций (примерно тысяча фунтов). Однако даже в странах, где не существует государственного здравоохранения, несомненно, нашлись бы средства, чтобы как-то обойти эти трудности, если бы можно было доказать, что антилимфоцитарная сыворотка или полученный из нее активный белок полностью безопасны и гораздо более эффективны, чем любая комбинация известных препаратов. {120}

Методы иммунодепрессии постоянно совершенствуются, и можно считать доказанным, что в случае необходимости пересадки сердца, печени и легких станут столь же частыми и успешными, как сейчас пересадки почек. Как ни странно, единственная ткань, которая до сих пор не поддается никаким попыткам пересаживать ее от одного человека к другому, — это кожа. Либо в ней чрезвычайно легко пробуждается иммунологическая реакция, либо она особенно уязвима для такой реакции.

Еще одно достижение науки, которое внесет важный вклад в успешную пересадку — это улучшение определения групп тканей, т. е. разделение людей по типам факторов, вызывающих иммунный ответ, примерно таким же образом, как их разделяют по группам крови для переливания. Такие исследования ведут Чепеллини в Турине, Доссе в Париже, Эймос в Университете Дьюка, ван Роод в Бельгии, Бэтчелер в Англии и некоторые другие. Время от времени все исследователи групп ткани собираются, чтобы сообщить друг другу результаты своей работы и свое мнение, — нередко, естественно, мнение, что их собственная система несравненно лучше всех других. По группам тканей человеческая популяция подразделяется даже еще более точно, чем по группам крови, и генетические единицы такого подразделения оказываются гораздо более мелкими и единообразными, чем какие-либо другие. Вот почему пересадка органа от одного индивидуума к другому обязательно терпит неудачу, если только не будут применены иммунодепрессивные средства или если донор не является однояйцевым близнецом реципиента. По тем же чисто генетическим причинам пересадка органов одного родственника другому обычно бывает более успешной, чем при отсутствии родства между донором и реципиентом.

Поиски донора — это вечный камень преткновения при пересадке почек, и, к сожалению, проблема оказывается еще более трудной, когда речь идет о пересадке сердца и печени. Она очень облегчилась бы, если бы удалось найти способ сохранения ткани без всякого повреждения при температурах — 70 или — 190 °C; такие температуры указаны не случайно — это те низкие температуры, которые можно обеспечить {121} обычным способом (соответственно температура твердого углекислого газа и жидкого азота).

Группа крови — еще одна форма врожденных различий между людьми, сходная с той, которая не позволяет пересаживать органы одного человека другому. О разделении людей на группы А, В, АВ и 0 — из-за значения, которое оно имеет при переливании крови, — слышали все. Но это лишь группы крови, открытые первыми, а с тех пор систематические исследования чрезвычайно увеличили их число, и, добавив такие группы, как Келл, Даффи, MN и все разнообразие резусных групп, мы можем теперь с полным правом сказать, что общее число комбинаторных различий между разными группами крови превосходит число живущих на земле людей. Буквы А и В означают антигены, присутствующие в красных кровяных клетках. Эти антигены обычно не имеют случая пробудить иммунную реакцию, ибо только в крови людей, у которых отсутствуют эти антигены, находятся соответствующие антитела; у людей с группой крови В в сыворотке крови циркулируют антитела, действующие против антигенов А, а у людей с группой крови А — наоборот. Кровь группы 0 (в которой отсутствуют оба вида антигенов) содержит антитела, действующие против клеток А и В. Если взять взвесь из красных кровяных клеток и смешать ее с антителами, действующими специфически против этих красных кровяных клеток, происходит агглютинация — они слипаются между собой. Это приводит к серьезным затруднениям при переливании крови, так как в случае, если, например, человек с кровью группы В получит кровь группы А или наоборот, последствия будут очень тяжелыми; с другой стороны, человек с группой крови АВ может принять кровь от донора любого из этих двух типов, а человек с группой крови 0 — вообще универсальный донор. Антигены резусной* серии печально знамениты своей способностью вызывать у новорожденных гемолитические {122} заболевания, которые в относительно небольшом проценте браков между резус-отрицательной матерью и резус-положительным отцом чаще поражают вторых и более поздних детей. При этом происходит, по-видимому, следующее: на какой-то стадии беременности — возможно, непосредственно при родах — кровяные клетки плода, содержащие один из сильнейших резусных антигенов, проникают в материнскую резусную систему и вызывают иммунизацию матери. Теперь мать заранее вооружена иммунологическим механизмом, очень похожим на механизм, обычно не допускающий повторного заболевания корью, — новое соприкосновение с резусными антигенами, происходящее при последующей беременности, вызовет более мощную и быструю реакцию антител. Возникшие таким образом антитела могут проникнуть в кровеносную систему плода и вызвать тяжелые повреждения его красных кровяных клеток, а также желтуху, одновременно стимулируя деление эритробластов — клеток, которые вырабатывают красные кровяные клетки (поэтому для обозначения гемолитического заболевания, вызванного резусной несовместимостью, обычно употребляется термин эритробластомоз новорожденных). Если о риске сенсибилизации резусных антигенов матери известно заранее, этого можно избежать с помощью придуманной иммунологами остроумной процедуры: матери вводятся антирезусные антитела, которые разрушают красные кровяные клетки, несущие резусный антиген, едва они попадут в материнскую кровеносную систему.

Телеология групп крови. Причина возникновения различных групп крови и значение их для выживания, т. е. особая функция, выполняемая такой дифференциацией, до сих пор еще не поняты, и никто толком не знает, в чем может заключаться польза от разделения людей по группам крови. Правда, какое-то объяснение может дать тот факт, что сенсибилизация резус-отрицательной женщины резус-положительным плодом случается реже, если АВО группы крови матери и плода несовместимы. Причина этого, возможно, заключается в следующем: если, например, красные кровяные клетки плода не только резус-положительны, но еще и принадлежат к группе А, а красные кровяные клетки матери принадлежат {123} к группе О или В, то красные кровяные клетки плода, попавшие в ее кровеносную систему, будут быстро уничтожены уже имеющимися в ней анти-В антителами. Таким образом, один тип дифференциации между группами крови способен уничтожить вредные последствия другого типа дифференциации. Это, однако, не может дать общего объяснения разнообразию групп крови.

Понятие «толерантность». Макфарлейн Бернет проявил блистательную прозорливость, когда предположил, что в развитии клеток, ответственных за иммунные реакции, должен существовать какой-то механизм, подавляющий любую тенденцию этой системы реагировать на свои компоненты. По мысли Бернета, если бы какое-то антигенное вещество присутствовало у зародыша достаточно рано, то оно принималось бы как свое и в дальнейшей жизни уже не вызывало бы иммунной реакции. Мысль эту ему подсказали работы известного зоогенетика доктора Рея Д. Оуэна (Мадисон, шт. Висконсин) об исключительных свойствах телят-близнецов. Телята-близнецы, как и человеческие близнецы, бывают двух видов: монозиготные, или однояйцевые, генетически идентичные и обязательно одного пола, начавшие жизнь как единая особь и из-за какой-то в остальных отношениях безобидной случайности разделившиеся и превратившиеся в две особи, и дизиготные, или разнояйцевые, близнецы, которые развиваются из отдельных оплодотворенных яиц и похожи друг на друга не более, чем все другие братья и сестры, — это просто два обычных теленка. Замечательное открытие Оуэна заключалось в том, что у каждого из близнецов имеются эритроциты двух разных антигенных типов: один — его собственный, а другой — тип его близнеца. Животного, в организме которого имеются клетки, происходящие от двух разных оплодотворенных яиц, называют химерой. Разнояйцевые телята — химеры, потому что у одного имеются эритроциты другого и наоборот. Оуэн ясно понял, как возникло такое необычное положение: зародыши телят делят между собой одну плаценту, в результате их кровеносные системы сообщаются и между близнецами происходит обмен кровью. Иными словами, получается естественный эксперимент, словно бы нарочно {124} предназначенный для проверки гипотезы Бернета! каждый близнец на очень ранней стадии эмбрионального развития передал другому свои особые антигены и у обоих произошло отключение способности реагировать на клетки друг друга. Поэтому клетки крови и кроветворные клетки, которыми они обменивались в период эмбрионального развития, могут жить в каждом из них и гораздо позже их рождения, содействуя таким образом возникновению и поддержанию состояния химеры. Объяснение это стало еще более убедительным, когда мы с Рупертом Биллингемом и двое наших молодых коллег из Совета по сельскохозяйственным исследованиям показали, что разнояйцевые телята не отторгают пересаживаемую от одного к другому кожу, в то время как обычно у коров кожа, пересаженная от других животных того же вида, бурно отторгается. Такая толерантность высокоспецифична, т. е. близнец, не отторгающий кожу, пересаженную от второго близнеца, за десять дней отторгает кожу, пересаженную от любого другого теленка. Затем исследователи в Копенгагене показали, что у разнояйцевых телят-близнецов не отторгаются пересаживаемые от одного к другому почки и, следовательно, взаимное перемешивание крови в период до их рождения отключает у каждого близнеца способность реагировать на другие ткани, а не только на кровь.

Человеческие близнецы тоже, хотя и очень редко, оказываются химерами, и тогда у них тоже, как показал Вудрефф, пересаженная от одного к другому кожа не отторгается. Это справедливо и для близнецов-цыплят, т. е. для цыплят, вылупившихся из одного двухжелткового яйца. Таким образом, взаимная толерантность химер не является исключительной особенностью коров.

Однако идея Бернета стала общепринятой, только когда явление, наблюдаемое у телят-близнецов в естественных условиях, удалось повторить в заранее спланированном эксперименте. Был поставлен вопрос: какова будет реакция взрослого животного на антиген, с которым оно уже сталкивалось на очень ранней стадии своего эмбрионального развития? Над этим вопросом работало несколько исследовательских групп, и — надо же было так случиться! — эксперименты {125} самого Бернета не удались, потому что антигены, использованные им для индукции состояния нереактивности в дальнейшей жизни, не удерживались в организме на время, необходимое, как мы теперь знаем, для того, чтобы обеспечить состояние толерантности. С подобными трудностями не столкнулись те из нас, кто работал с живыми клетками, поскольку эти клетки остаются жизнеспособными благодаря преимуществам, которые обеспечивала им индуцированная толерантность. Блистательному чехословацкому биологу-экспериментатору Милану Гашеку удалось преуспеть в создании искусственных близнецов-цыплят: он взял два содержащих зародыши яйца, обнажил небольшие участки сосудистых мембран, через которые осуществляется дыхание зародышей, и установил сосудистый мост между обоими зародышами, наложив кусочек живой ткани, в которую с обеих сторон и проросли кровеносные сосуды. Когда цыплята выросли, органы, которые им пересаживали друг от друга, не отторгались и они были совершенно лишены способности реагировать на эритроциты друг друга — хотя без такого эксперимента у них, несомненно, возникла бы иммунная реакция. Биллингем, Брент и я, используя в экспериментах чистые линии мышей, прививали эмбрионам одной линии смесь живых клеток, взятых у мышей другой линии, и, когда мышата, получившие в эмбриональном состоянии прививку, выросли, они не отторгали органов, пересаженных от мышей той линии, из которой брался материал для прививки. Мы назвали это явление «активно приобретенной толерантностью» по аналогии с «активно приобретенным иммунитетом».

Методики, использованные для создания трансплантационной толерантности у подопытных животных, естественно, неприменимы для людей, и между открытием толерантности и нынешними успехами в пересадке органов не существует прямой причинной связи. Наоборот, эффект этого открытия был почти чисто моральным: экспериментальная индукция толерантности показала (хотя ранее это представлялось весьма и весьма сомнительным), что барьер, обычно стоящий на пути пересадки органов одного индивидуума другому, действительно можно преодолеть. До открытия толерантности можно было {126} категорически утверждать — как некоторые это и дела» ли, — что дерзкие замыслы, воплощенные в экспериментальных пересадках органов, никогда не удастся осуществить на деле, а потому от поисков путей для обхода трансплантационного барьера можно просто отмахнуться, объявив, что все это лишь погоня за химерой, чем они, впрочем, и оказались в действительности, как было рассказано выше.