Смерть Анны Иоанновны, очередные дворцовые перевороты, появление на престоле дочери Петра Великого Елизаветы Петровны не усугубили личное положение осторожного и хитрого Бориса Григорьевича. «Прекрасную Елизавету» князь Юсупов и его сестра Прасковья хорошо знавали еще с детских лет. Но, доверять ему, довольно «видному» деятелю правления ушедшей императрицы, Елизавета Петровна смогла полностью лишь спустя определенное время своего царствования. Он лишился должности Московского губернатора, вернулся в Петербург и в 1742 году Борис Григорьевич наконец-то смог применить свои обширные морские познания.

Согласно новому царскому указу, он был назначен на пост Главного Директора Ладожского канала, эта должность была ответственная, но не очень заметная. Юсупов провел и тщательно исследовал состояние водных путей Российской империи, затем подал императрице план строительства гидротехнических сооружений на Среднерусской равнине, что приведет к значительным экономическим выгодам государства. Князь предлагал соединить системой каналов Ладожское озеро с Волгой и Окой. Кроме этого, императрица Елизавета Петровна часто прибегала за помощью к Юсупову, привлекая его к многочисленным судебным разбирательствам и процессами над чиновниками (почти как Григория Дмитриевича-его отца, Петр Великий). Особенно интересной оказалась работа следственной комиссии по делу «советника Академии наук И. Д. Шувалова, обвиненного в непорядочности и в казнокрадстве. Нельзя не упомянуть, что Юсупов заступался за великого русского ученого М. В. Ломоносова, которого обвиняли в излишнем пристрастии к горячительным напиткам, причем применял на практике не совсем «гуманные и демократические» методы лечения великого ученого, за что потом его правнук Николай Борисович-младший вынужден был оправдываться перед современниками за своего прадеда».

В 1744 и 1748 годах князя Юсупова ожидала новая должность присутствующего в Санкт-Петербургской Сенатской конторе, которая при частых отъездах императрицы в Москву имела немало текущих государственных дел и вопросов, требующих незамедлительного решения. В 1744 году Борис Григорьевич удостоился чина Действительного Тайного Советника, а вскоре был назначен Президентом Коммерц-коллегии, и таким образом он вернул себе опять благорасположение царицы. В частности, князь много интересовался улучшением качества отечественного сукна, которое использовали для обмундирования армии. Этот вопрос князь в 1746 году обсуждал с иностранцем Раушертом, который на тот момент арендовал Ряшскую суконную фабрику в Прилуцком уезде Полтавской губернии. В 1754 году фабрику пожаловали князю «в вечное владение». Но с обязательным выполнением условий поставки определенного количества сукна для нужд русской армии.

В 1750 году князь Юсупов, 55-летний мужчина, почти старик по меркам того скоротечного времени, получил должность Главного Директора Шляхетского Сухопутного Кадетского Корпуса, также он присутствовал в Правительствующем Сенате.

В Петербурге на Английской набережной, на участке, пожалованном еще его отцу, он выстроил каменный дом (Английская набережная, № 26), разместившийся вблизи Сената и неподалеку от Кадетского корпуса. Принадлежавшая Юсупову «усадьба начиналась от Невы, вдоль… красной линии, и уходила вглубь до нынешней Галерной улицы. Здесь находились въездные ворота. Фасад господского дома со стороны Невы украшало высокое крыльцо… это был парадный вход в здание».

В 1751 году за многолетнюю службу во благо Отечества князь Борис Григорьевич был удостоен высшего ордена Российской империи – Святого Апостола Андрея Первозванного. Эта почетная награда символизировала собой фактическое окончание активной государственной службы князя, ведь Сенат и Кадетский корпус считались чем-то вроде мест с почетной пенсией.

Современники тогда говорили, что императрица Елизавета Петровна таким образом отметила важное событие в жизни князя, именно в этот год родился долгожданный наследник рода Юсуповых, впоследствии признанный глава русской аристократии на рубеже веков – блистательный князь Николай Борисович, которому так же, как и его отцу, впоследствии пожалуют орден Святого Апостола Андрея Первозванного, как и многие другие ордена, русские и иностранные. Около десяти лет отец занимался вопросами воспитания и образования единственного и любимого сына. В этом ему не мало помогали преподаватели Кадетского корпуса, который располагался на Васильевском острове во дворце когда-то влиятельного светлейшего князя Александра Даниловича Меншикова, отошедшим в казну после его падения.

Принцип образования в Кадетском корпусе благодаря стараниям Бориса Григорьевича был поставлен весьма достойно. Поражал список наук, которые полагались изучать кадетам: Закон Божий, русский язык, а также немецкий, французский и латинский. Более того в список входили география, история, математика, физика, архитектура, чистописание, рисование, фехтование и искусство.

Во времена начальства князя Юсупова Кадетским корпусом из его стен вышли многие выдающиеся воспитанники; там обучался 15-летний крепостной князей Репниных юноша Федор Рокотов-будущий знаменитый русский портретист. Ему предстоит стать основателем Московского Английского клуба, именно в корпусе Федор Степанович прошел все ступеньки служебной лестницы до получения офицерского чина, который дал ему не только звание дворянина, но и подарил свободу от крепостной зависимости. По приказанию императрицы в корпусе обучались актеры первой русской театральной группы Ф. Г. Волкова, тогда корпусное образование считалось лучшим в России не только для военных. Кадет А. П. Сумароков – будущая литературная знаменитость, во время обучения в корпусе написал первые русские трагедии.

В 1756 году Юсупову удалось добиться перехода преподавания с немецкого на русский язык, также резко ограничился прием иностранцев.

Особенно славился любительский театр кадетского корпуса. Его упоминает в своих «Записках» великая княгиня Екатерина Алексеевна, будущая императрица Екатерина II; «В последний раз мы жили в Москве, главнокомандующим в Петербурге оставался, в отсутствие двора, сенатор и начальник кадетского корпуса, Князь Юсупов. Для собственной забавы и для удовольствия знатных людей, какие оставались тогда в Петербурге, он завел театральные представления: кадеты попеременно разыгрывали лучшие трагедии, как Русские, так и Французские, сочинения Вольтера, сия последняя в искажениях». По возвращении из Москвы Императрица приказала, чтобы эта трупа молодых людей продолжала играть пиесы Сумарокова при дворе». А. П. Сумароков, будущий драматург, был в ту пору учащимся корпуса, и кадеты оказались первыми, кто поставил сумароковского «Хорева» – первую русскую трагедию. Успешное выступление этой труппы при дворе не могло не повлиять на решение императрицы Елизаветы Петровны учредить в 1756 году первый Русский для представления трагедий и комедий театр, его возглавил Сумароков.

В 1757 году при корпусе усилиями князя открыли типографию для печати учебных книг для кадетов, кроме того, были организованы библиотека, архитектурные комнаты и художественная галерея с живописными картинами.

В 1759 году, за несколько дней до смерти, тяжело больной князь получил по собственной своей просьбе «увольнение от управления корпусом». Его место занял сам наследник престола Петр III, будущий правитель, этот акт подчеркивал высочайшее значение Кадетского корпуса в жизни России тех лет.