Именно дефицит кислорода приводит к сети событий, заканчивающихся апоптозом: – замедление транспорта электронов по дыхательной цепи; – снижение электрохимической разности потенциалов ионов водорода на внутренней мембране митохондрий; – набухание митохондрий с нарушением целостности внешней митохондриальной мембраны; – выход из межмембранного пространства в цитоплазму цитохрома С, что приводит к отключению от дыхательной цепи цитохром оксидазы и к прекращению прямого переноса электронов на кислород (отключение от дыхательной цепи цитохром оксидазы – изящное эволюционное приспособление, исключающее возможность бессмысленного и потому вредного «поедания» и без того дефицитного в условиях гипоксии кислорода); – активизация обратного переноса электронов (против восстановительно-окислительного потенциала переносчиков электронов дыхательной цепи), поступающих в дыхательную цепь от дегидрогеназ второго пункта сопряжения; – повышение концентрации продукта реакции одноэлектронного восстановления Коэнзима Q; – химическая реакция кислорода с радикалом Коэнзима Q, приводящая к повышению концентрации свободных радикалов кислорода.

1.2. Основные итоги воздействия свободных радикалов кислорода, генерируемых отмирающими митохондриями. Самым важным результатом воздействия свободных радикалов кислорода, является химическая модификация митохондриальной ДНК, со всех сторон окружённой выростами внутренней мембраны (кристами), в которой локализуются ферменты дыхательной цепи. Количество копий ДНК в митоходрии доходит до 10, а количество копий митохондриальной ДНК, приходящихся на клетку, составляет несколько десятков тысяч в связи с большим количеством в ней митохондрий.

Основная позитивная для организма функция свободных радикалов кислорода, генерируемых дыхательной цепью митохондрий клеток, вошедших в апоптоз – ковалентная модификация митохондриальной ДНК и митохондриальных ферментов её дупликации. Смысл этих процессов – инактивация или обезвреживание митохондриальной ДНК, являющейся по происхождению и по строению (без интронов и без гистонов) бактериальной ДНК, способной встраиваться в клеточную ДНК и тем самым способствовать клеточной трансформации [20].

Это не означает, что появление свободных радикалов кислорода (как и многих иных, особенно химически активных метаболитов) в неподходящем месте и/или в необычайно высоких концентрациях, превышающих возможности антиоксидантной защиты, не наносит вреда клетке и организму в целом. Такая ситуация, по-видимому, реализуется в условиях интенсивного радиационного облучения.

Аналогична и функция свободных радикалов кислорода, генерируемых НАДФН-оксидазой плазматической мембраны иммунокомпетентных клеток, активность которой возрастает при их взаимодействии с бактериями и вирусами. Смысл генерации свободных радикалов кислорода и в этом случае заключается в ковалентной модификации чужеродной ДНК. Уничтожить бактерию или клетку, означает в первую очередь, повредить её ДНК.

Патогенная функция избытка антиоксидантов, потребляемых человеком, заключается в снижении скорости процесса обезвреживания митохондриальной ДНК свободными радикалами кислорода, что, по-видимому, и приводит к повышению вероятности онкологических заболеваний [10].

1.3. Безопасность свободных радикалов кислорода, генерируемых митохондрией отмирающей клетки, для соседних клеток. В связи с высокой химической реакционной способностью свободных радикалов кислорода и в связи с небольшими расстояниями их свободного пробега, соседние клетки с интактными митохондриями, вероятно, не подвержены патогенному воздействию этих радикалов.

Во-первых, чтобы выйти из митохондрий отмирающей клетки и попасть в соседнюю здоровую клетку свободным радикалам необходимо преодолеть множество мембран с встроенными в них плотноупакованными белками, которые содержат большое количество потенциальных мишеней для свободных радикалов (непредельные связи в липидах и белках; сильные и многочисленные восстановители в виде естественных антиоксидантов – витаминов, глутатиона и тиоловых групп белков; а также ферментов – каталазы, пероксидазы и супероксид дисмутазы, которыми радикалы обезвреживаются.

Во-вторых, даже единичные свободные радикалы, достигшие митохондрий соседней здоровой клетки, способны включиться в нормальную работу их дыхательных цепей благодаря химической реакции с Коэнзимом Q, 50-кратный избыток которого по отношению к иным переносчикам электронов (цитохромам, ферредоксинам и дегидрогеназам) присутствует во внутренней мембране митохондрий и который свободно диффундирует в мембране.

2. Активизация вредного для окружающих тканей и для организма в целом неупорядоченного процесса гибели клетки – некроза в условиях глубокой или продолжительной гипоксии. Срыв апоптоза в некроз обусловлен дефицитом кислорода а, следовательно, и дефицитом свободной энергии в виде АТФ и НАД(Ф)Н, необходимых для доведения до логического конца энергозависимого процесса – апоптоза.

3. Воспаление и аутоиммунные заболевания. Одним из последних субстратов не доступных протеазам, участвующим в апоптозе являются трансмембранные белки плазматической мембраны. Эти белки присутствуют в апоптических тельцах – конечных продуктах апоптоза которые успешно захватываются клетками и перевариваются лизосомальными ферментами клеток иммунной системы. Прерывание этой последовательности событий в условиях гипоксии приводит к появлению трансмембранных белков в крови и к воспалению. Выработка антител одновременно на внешние и на внутриклеточные эпитопы таких белков вероятно и приводит к аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым воспалением.