Шрифт:
Фибробласты, закрепленные на волокнах коллагена, чувствуют снижение механического натяжения, а это – сигнал к дальнейшему синтезу металлопротеиназ и замедлению синтеза коллагена69. Механизм действия подобен порочному кругу: в результате старения ткани (в данном случае кожных покровов) в клетках повышается уровень АФК, что, в свою очередь, приводит к снижению механического натяжения – и снова повышает уровень АФК в клетках.
Также происходит замедление работы тирозиновых фосфатаз, в норме замедляющих развитие воспалительных реакций70.
В результате образуется положительная обратная связь, действие которой приводит к перманентному воспалению и ускоренному старению тканей кожного покрова. Опять «порочный круг».
Возрастное воспаление
О возрастном воспалении мы уже поговорили в первой главе. Это хроническое воспаление в пожилом возрасте. Оно усугубляет течение атеросклероза, диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера и некоторых других заболеваний71.
КПГ активно привлекают макрофаги, которые принимают активное участие в воспалительных процессах. В результате концентрация макрофагов в ткани увеличивается и в ней развивается повышенный уровень воспаления72.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Известно, что с изменением структуры матрикса также связана активность РААС [13] – ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 7). РААС отвечает за регуляцию кровяного давления и распределения крови в организме человека. В ее работе задействованы почки, печень, сердечно-сосудистая система.
Рисунок 7. Схема работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:
13
Механизм действия РААС таков: фермент ренин (из почек) отщепляет от ангиотензиногена (из печени) кусочек, после чего образуется неактивный гормон ангиотензин I. В клетках эндотелия легочных капилляров ангиотензин I гидролизуется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), который отщепляет от него еще кусочек. В результате образуется активный гормон ангиотензин II (влияет на сокращение сосудов).
1 – секреция ренина почками в ответ на снижение внутрипочечного давления; 2 – секреция ангиотензиногена печенью; 3 – отщепление ренином декапептида от ангиотензиногена, высвобождение ангиотензина I; 4 – ангиотензин I; 5 – синтез ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в легких и почках; 6 – преобразование ангиотензина I в ангиотензин II под воздействием АПФ, который отщепляет от него две последние аминокислоты; 7 – ангиотензин II; 8 – сосудосуживающая активность ангиотензина II, за счет которой растет центральное давление; 9 – стимуляция гипофиза ангиотензином II, в результате чего происходит секреция антидиуретического гормона (АДГ); 10 – АДГ; 11 – стимуляция АДГ выброса альдостерона надпочечниками; 12 – альдостерон. 13 – альдостерон задерживает воду и повышает проницаемость мембран клеток, за счет чего увеличивается объем циркулирующей крови и растет кровяное давление
Избыточный синтез одного из участников цепочки РААС в печени (ангиотензиногена), к примеру, приводит к повышенной жесткости тканей сердца – в результате чрезмерного синтеза белков матрикса фибробластами. В итоге работа сердца сильно страдает73, 74, 75, 76, 77. Это происходит следующим образом: активация рецептора к ангиотензину II AT1, который представлен на поверхности клеток многих тканей (сердце, почки, нервная система и др.), вызывает избыточные ответы в кардиомиоцитах и синтез белка внеклеточного матрикса фибробластами сердца.
В фибробластах сердца ангиотензин II повышает синтез коллагена, фибронектина, ламинина и остеопонтина. Гладкомышечные клетки сосудов, стимулированные ангиотензином II, демонстрируют увеличение количества мРНК коллагена, фибронектина, ламинина и тенасцина.
Решение вышеописанных проблем уже проглядывается: опыты на животных показали, что фармакологическое ингибирование компонентов РААС приостанавливает разрастание компонентов матрикса, приводящее к фиброзу, а значит, и патологические процессы в тканях сердца78.
В почках ангиотензин II стимулирует синтез коллагенов, фибронектина и ламинина мезангиальными клетками78, 79.
Способность ангиотензина II стимулировать продукцию TGF- [14] , одного из главных профиброзных факторов, связывают с развитием возрастной сосудистой гипертрофии.
Постоянная активация рецепторов TGF- приводит к аномальному накоплению соединительной ткани в почках и сосудах, ведущему к фиброзным патологиям80, 81, 82.
14
TGF- – цитокин, участвующий в клеточной дифференцировке и пролиферации, иммунном ответе, играет важную роль в регуляции сборки и ремоделирования внеклеточного матрикса. Он стимулирует экспрессию коллагенов, фибронектина и протеогликанов и выработку протеаз, ингибирующих распад матрикса.
Кроме того, продукция TGF- может индуцироваться при увеличении количества рецепторов RAGE [15] 83. Повышение экспрессии этого цитокина может быть прямым следствием процессов гликирования. Возможно, если получится изобрести препарат, «отменяющий» гликирование, вред от избытка TGF- тоже снизится84, 85, 86.
Таким образом, жесткость почки (за счет синтеза коллагена) растет как напрямую от воздействия ангиотензина II, так и в результате продукции TGF-. Также запускается очередной порочный круг (на этот раз не только в почках, но и в сосудах): от роста количества КПГ (которые для матрикса и есть сшивки) растет уровень TGF-, который еще сильнее ускоряет разрастание соединительной ткани.
15
Рецепторы RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts) – иммунные рецепторы из семейства иммуноглобулинов. Они активируются в ответ на взаимодействие с КПГ (они как раз и есть те самые Advanced Glycation Endproducts, или AGE), амилоидами и продуктами клеточной гибели. RAGE-рецепторы обильно экспрессируются в жировой ткани и участвуют в регуляции передачи сигналов от инсулина. Существует гипотеза, что первоначальная роль RAGE-рецепторов гоминидов была связана с формированием экономного фенотипа с ускоренным набором жировой массы, что спасало от голодной смерти87. RAGE, как сейчас известно, участвуют в развитии почти всех возрастных патологий, включая диабет обоих типов88, хроническое заболевание почек89, сердечно-сосудистые заболевания90, рак, болезни Альцгеймера и Паркинсона91, 92, 93.