Изменения белков матрикса в процессе старения очень сильно влияют на его функции, воздействуя на другие биологически активные молекулы. Так, активация сигнальных каскадов после взаимодействия КПГ с рецепторами RAGE приводит к многочисленным нарушениям функционирования клеток, в том числе к воспалительным и окислительным процессам с формированием порочных кругов.

Все эти изменения в старом внеклеточном матриксе могут напрямую влиять на его механическую и структурную роль. Запускаются такие процессы, как истощение пула стволовых клеток, клеточное старение, нарушение межклеточной коммуникации, возникают геномная нестабильность и дисфункция митохондрий.

Кроме того, возрастная дисфункция матрикса напрямую связана с такими патологиями, как нарушение целостности кишечного и гематоэнцефалического барьеров, фиброз, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. Предполагается, что старение внеклеточного матрикса может быть даже более важным, чем старение самих клеток, так как внутри клетки, в отличие от матрикса, существуют более эффективные механизмы восстановления и удаления поврежденных белков и органелл.

Состояние внеклеточного матрикса можно считать биомаркером старения. Образование в нем сшивок и КПГ – признак того, что возраст наступает на пятки. Хотя на данный момент маркеры старения широко не используются, КПГ (глюкозепан и др.) довольно перспективны с точки зрения оценки возрастного состояния организма. Созданное недавно командой Дэвида Шпигеля (David Spiegel) антитело, связывающееся с глюкозепаном, представляет собой еще один инструмент идентификации в организме КПГ139.

Какие пути противодействия негативным последствиям старения матрикса предлагают ученые? На сегодняшний день их несколько. Это, например, разработка комбинации ингибиторов41 КПГ, которые синергетически работают на разных стадиях их образования. Сюда могут входить:

– соединения с трансгликирующей активностью – амадорины134 и амадориазы131;

– хелаторы140, 141 (препараты по связыванию избытка ионов металлов);

– соединения, содержащие О-ацетильную группу для защиты белков от гликирования136, 137, 138.

Также необходимо сфокусироваться на разработке разрушителей основного КПГ в внеклеточном матриксе – глюкозепана. Идеально было бы синтезировать небольшую молекулу или фермент, способные проникать между фибриллами коллагена и достигать своей цели – сшивок КПГ.

Конец ознакомительного фрагмента.