Результаты многочисленных работ по ассоциациям аллелей и гаплотипов МНС класса II, а также МНС класса I, с ИВРЗ позволяют обосновать возможность индукции иммунного ответа в месте локализации КВИ на эндогенные АГ детерминанты в составе тех аллелей МНС-II класса, с которыми определена статистически значимая ассоциация при популяционно-иммуногенетических исследованиях. Так, показана статистически значимая ассоциация аллелей локуса HLA-DRB1 с РА. Генотип этого локуса HLA-DRB1*0401/*0404 при РА ассоциирован с повышенным риском заболевания, ранним началом, серопозитивностью, выраженным поражением суставов и наличием ревматоидных узелков. Молекулярная основа подобной ассоциации обусловлена тем, что последовательность пяти аминокислот в позиции 70–74 ?-цепи HLA-DR формирует щель, связывающую в т. ч. и ауто-АГ синовиальной оболочки. В результате Мф и ДК, на которых экспрессируется указанный генотип, осуществляют АГ-презентирующую функцию с последующим аутоиммунным ответом на собственные АГ-детерминанты синовии [58, 142].

С подобных позиций можно обосновать ассоциацию аллеля HLA-DRB1*0405 с РА в азиатской популяции и аллеля HLA-DRB1*1402 у коренных американцев. Интересно, что генотип HLA-DRB1*13:01 в европейской популяции ассоциирован с устойчивостью к действию анти-цитруллиновых ауто-АТ, имеющих большое значение в индукции аутоиммунного ответа при РА, о чём говорилось выше [164].

У больных РА с наличием сывороточного ревматоидного фактора и прогрессирующей деструкцией суставного хряща определяется, по литературным данным, статистически значимая ассоциация с аллелем HLA-DRB1*0401, в то время как ассоциации с аллелями HLA-DRB1*0404 и B1*0101 определяются у серонегативных больных РА с более легким течением болезни. Аллели МНС класса II, такие как HLA-DR3 (DRB1*0301) and HLA-DR2 (DRB1*1501) статистически значимо ассоциированы с СКВ у лиц европеоидной популяции. В других исследованиях на европейской популяции с СКВ определены ассоциации гаплотипов МНС II класса, таких как DRB1*1501/DQB1*0602, DRB1*0301/DQB1*0201 и DRB1*0801/DQB1*0402. При системной склерозе (СС) статистически значимые ассоциации определены с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*11 и аллелями МНС класса I – HLA-A*30 и HLA-A*32. При синдроме Шегрена ассоциации определяются с аллелями МНС класса II – HLA-DRB1*15:01 и HLA-DRB1*03:01, а также с аллелями МНС класса I HLA-B*008, HLA-A*024.

Представленные некоторые результаты по популяционно-иммуногенетическим исследованиям иллюстрируют участие АПК в составе КВИ, экспрессирующих конкретную комбинаторику аллелей МНС классов I и II, при ИВРЗ. Указанные аллельные варианты МНС, в соответствии с особенностями молекулярной организации (аминокислотная последовательность, вторичная структура полипептидной цепи, стереохимическая организация), комплементарны процессированным продуктам дезорганизации соединительной ткани, что позволяет Мф и ДК презентировать ауто-АГ в составе аллелей МНС классов I и II CD4+ и CD8+ клеткам с последующей индукцией аутоиммунного ответа. Подобный подход определяет молекулярно-клеточную основу при интерпретации феномена наследственной предрасположенности при ревматических заболеваниях в рамках модели МНС-рестрикции [55].

Формирование КВИ – ключевое патогенетическое звено ИВРЗ. КВИ является динамичной структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. В процессе хронического воспаления КВИ приобретает разные морфологически идентифицируемые формы. Организованными формами КВИ при ИВРЗ являются фолликулоподобные структуры (лимфоидный неогенез), ГЗТ-гранулёмы, неорганизованными формами – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат.

Фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулёмы имеют морфо-функциональное сходство с периферическими органами иммунной системы – лимфатическими узлами, пейеровыми бляшками, селезёнкой, что создаёт возможность индукции иммунного ответа на ауто-АГ в очаге воспаления (locus morbi).

Та или иная форма КВИ является отражением конкретного этапа иммуновоспалительного процесса. Плацдармом формирования КВИ при ревматических заболеваниях является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. Состояние реактивности этой ткани и гистогенетически близких структур, состав активированных клеток воспалительного инфильтрата, состояние межклеточного матрикса формируют микроокружение, благоприятствующее для индукции АГ-специфического иммунного ответа на ауто-АГ in situ. Активация клеток макрофагально-моноцитарного ряда, дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов, тесный межклеточный контакт между ними создают условия для АГ-презентации, формирования иммунологического синапса (аллели МНС класса II – TCR-CD4+ или аллели МНС класса I – TCR-CD8+), экспрессии костимуляторных молекул CD80 (В7–1) и CD86 (В7–2) на АПК, CD28 на Т-хелперах, CD40 на В-лимфоцитах и генерации ауто-АТ или сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Разволокнение коллагенового и эластического каркаса, дезорганизация основного вещества соединительной ткани, усиление фагоцитарной активности в отношении образовавшегося тканевого детрита, а также в отношении некротически и некробиотически изменённых клеток, обуславливают цитоплазматический ограниченный протеолиз фагоцитированного материала и презентацию процессированных продуктов в составе аллелей МНС классов I и II CD4+ и CD8+лимфоцитам. Фактором усиления ауто-АГ свойств клеточного и тканевого детрита является гиперцитрулинизация полипептидов, усиливающих цитолитический потенциал CD8+ лимфоцитов.

Функцию презентации антигенного материала выполняют находящиеся в изобилии в составе КВИ Мф, ДК, а также В-лимфоциты, экспрессирующие молекулы MHC классов I и II, а также костимулирующие молекулы. Избыток всего спектра провоспалительных хемо- и цитокинов, продуцируемых в т. ч. и самими клетками воспалительного инфильтрата, вносит дополнительный вклад в усиление фагоцитарной активности Мф и ДК, усилению экспрессии костимуляторных молекул на АПК, экспрессии TLR-рецепторов, увеличению васкуляризации и эндотелиальной реакции на воспаление, усилению адгезионных межклеточных взаимодействий. Плазматизация лимфоидной ткани, столь свойственная ИВРЗ, является отражением активности В-лимфоцитов как в качестве АПК, так и в качестве клеток-предшественников плазматических клеток – продуцентов ауто-АТ. Этот этап можно рассматривать как момент запуска клеточного и гуморального иммунного ответа на ауто-АГ. Отметим, что во всех описанных процессах четко определяются и процессы пролиферации клеток макрофагально-моноцитарного ряда и лимфоидных клеток.

Тесная взаимосвязь и взаимозависимость между врождённым и адаптивным иммунитетом при ИВРЗ – хорошо документированный факт. В роли кандидатных триггеров ИВРЗ выступают широко распространённые вирусы, а также ряд факторов риска, известных для группы мультифакториальных заболеваний. Особое место в ряду факторов риска отводится иммуногенетическим факторам, а именно – ассоциированным с конкретными ревматическими заболеваниями аллелей МНС классов I и II. Эти факты вполне объяснимы, поскольку индивидуальное носительство определённых аллелей МНС классов I и II, их конформационное состояние, стереохимическая комплементарность ауто-антигенов АГ-связывающим щелям аллелей МНС классов I и II детерминирует индукцию клеточного или гуморального иммунного ответа на ауто-АГ хозяина. Комбинаторика аллелей МНС также в определённой степени определяет ответ и на медикаментозную терапию.

В ответе на ауто-АГ задействованы все известные на сегодняшний день механизмы врождённого и адаптивного иммунитета. При интерпретации иммунопатогенеза ревматических заболеваний и формирования КВИ применяются все модели и схемы из области фундаментальной иммунологии. Прежде всего, это модель МНС-рестрикции, модель молекулярной мимикрии, или перекрёстной (кросс) АГ-презентации, модель срыва центральной или периферической толерантности к ауто-АГ, модель кандидатных “триггеров” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, модель ассоциаций аллелей МНС классов I и II с конкретными, нозологически уникальными, ревматическими заболеваниями. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.