При ИВРЗ продукция провоспалительных цитокинов как в очаге воспаления, так и в системной циркуляции достигает максимальных значений. Речь идёт, прежде всего, о таких классических провоспалительных цитокинах, как IL-1?, IL-1?, IL-2, IL-8, TNF-?, TNF-?.

Из цитокинов, патогенетически важных при ИВРЗ и принимающих участие в формировании КВИ, большее внимание уделяется IFN I типа, поскольку интерпретация IFN-зависимых механизмов при ревматических заболеваниях является существенной частью при создании персонифицированных схем лечения, связанных с применением многочисленных препаратов интерферонового ряда, в т. ч. и генноинженерных [8].

К IFN I типа относятся около 17 генетически детерминированных вариантов IFN и наиболее важными из них являются IFN-? и IFN-?. Основными клетками, продуцирующими IFN-? являются плазмоцитоидные ДК, являющиеся активными участниками КВИ, а продуцентами IFN-? являются большинство ядросодержащих клеток КВИ – фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, синовиоциты, также находящиеся в составе КВИ. Основными индукторами усиленной продукции IFN I типа являются инфекционные агенты (вирусы, бактерии), которые, взаимодействуя с мембранными TLR рецепторами и цитоплазматическими RIG рецепторами всех перечисленных клеток, активируют их и побуждают к усиленному синтезу IFN I типа. Однако не исключается роль продуктов дезорганизации основного вещества соединительной ткани в активации IFN-продуцентов.

В целом, группа интерфероновых цитокинов в контексте ИВРЗ выполняет роль координатора врождённого и адаптивного иммунитета. В настоящее время при описании патогенетических механизмов заболеваний, характеризующихся преобладанием активации механизмов врождённого иммунитета, прежде всего РАМП-рецепторов, при отсутствии обнаруживаемых признаков аутореактивности Т- и В-клеток применяют термин “аутовоспаление”. В тех же случаях, когда очевидна аутореактивность сенсибилизированных Т- и В-клеток, в т. ч. и в составе КВИ, говорят об “аутоиммунных заболеваниях”[22].

Конечно, подобное разделение весьма условно, вместе с тем оно применяется с целью определения патогенетического звена, наиболее “чувствительного” к медикаментозной терапии и интерпретации многочисленных данных о селективности иммунотропных средств и воздействий. Подчёркивается значительная роль интерфероновых цитокинов в патогенезе хронических воспалительных заболеваний. Сывороточным уровням IFN I типа отводится роль биомаркёров иммуновоспалительных заболеваний и даже вводится понятие “интерферонопатий” [21,43].

В этом отношении весьма важным являются данные, свидетельствующие о том, что ауто-АГ, образовавшиеся в результате деструктивных, воспалительных процессов в рыхлой волокнистой соединительной ткани, взаимодействуют с мембранными TLR7 и TLR9 пДК. Это взаимодействие сопровождается усиленной продукцией пДК IFN I типа, а также провоспалительных цитокинов [104].

Продукция IFN-ов I типа регулируется несколькими поверхностными рецепторами в плазмацитоидных ДК, включая TLR7 и TLR9. Эти же клетки в составе КВИ, продуцируя в больших количествах IFN I типа и IL-6, способствуют дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки – источник ауто-АТ [73,152].

Внутриклеточный синтез IFN-ов I типа регулирует фактор 5 (IRF5). В свою очередь гиперпродукция IFN-ов I типа усиливает экспрессию TLR рецепторов на клетках макрофагально-моноцитарного типа, способствуя тем самым индукции аутоиммунного ответа и аутовоспаления. Этот механизм показан, в частности, при СКВ [54,148].

Увеличение уровня IFN I типа как в системной циркуляции, так и в КВИ, способствует прогрессированию и утяжелению воспалительного процесса, включая и местный. При СКВ, РА, болезни Шегрена уровень IFN I типа в сыворотке крови существенно повышен, наряду с повышенным риском развития этих заболеваний [49,67]. Это повышение обусловлено в т. ч. и активностью вышеобозначенных клеток in situ. В мышечных биоптатах при аутоиммунных миозитах в составе КВИ обнаруживаются пДК активированные Мф и лимфоциты. Эти клетки интенсивно продуцируют IFN I типа, повышающие экспрессию аллелей MHC I класса. Также интерфероны, продуцируемые клетками врожденного и адаптивного иммунитета, вызывают повышенную продукцию нескольких ауто-АГ, специфичных для аутоиммунного миозита и дерматомиозита. К ним относятся TRIM21, MDA5 и IFIT3 [95].

Аналогичную роль при ХВЗ играет и группа цитокинов, принадлежащих к семейству IL-1. Главными продуцентами IL-1 являются клетки КВИ – макрофаги и Th1 CD4+ клетки, соответственно. IL-1? является важным медиатором как врождённого, так и приобретенного иммунитета. Свою провоспалительную активность этот цитокин реализует за счёт активации цитозольных инфламмасом [140]. Рецепторы семейства IL-1 содержат домен, гомологичный цитоплазматическим доменам всех TLR. Следовательно, воспаление, индуцированное взаимодействием соответствующих лигандов с TLR рецепторами вызывает активацию аналогичных сигнальных активационных путей рецепторов семейства IL-1 [16].

Провоспалительную активность семейство IL-1, впрочем, как и все другие провоспалительные цитокины, реализует как в locus morbi, так и в системной циркуляции, обуславливая тем самым патогенетическую связь этих цитокинов между врождённым и адаптивным иммунитетом. Эта связь была продемонстрирована при некоторых моногенных интерферонопатиях. Резкое возрастание продукции IL-1? явилось результатом мутаций в генах цитозольных рецепторов врождённого иммунитета – NLRP3 и NLRC4, TLR5 и семейства рецепторов S100. Эти явления имели место при таких заболеваниях как РА, ювенильный полиартрит, ревматическая лихорадка, подагра, кардиоваскулярные болезни, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, при опухолях [34,75,107].