Рисунок 6. Диаграмма, отражающая ритмическую циркадную экспрессию гена Dbp (активатор транскрипции) на разных фазах цикла роста волос. Амплитуда экспрессии Dbp коррелирует с прогрессированием цикла волосяного фолликула: она становится максимальной во время телогена [21] .

Гены циркадных часов экспрессируют все типы клеток кожи, но местом наиболее заметной ритмической экспрессии циркадных генов во время телогена и раннего анагена является вторичный зародыш волоса. Это отдел, расположенный между дермальным сосочком и выпуклостью. Он содержит пролиферативные стволовые клетки, которые мигрировали из выпуклости во время позднего катагена и раннего телогена [22] [23] [24] . Вторичные зародышевые клетки волоса во время инициации анагена активируются первичными, в результате чего формируются размножающиеся клетки волосяного матрикса, а в конечном итоге и стержень волоса [25] [26] [27] .

У мышей, мутантных по генам Clock и Bmal1, анаген значительно задерживается, причем этот эффект наиболее выражен у мышей с дефицитом именно Bmal1. Такие мыши имеют целый ряд отличий от мышей дикого типа. Исследования показали следующее.

• В то время как в ходе анагена в большинстве волосяных фолликулов у здоровых мышей уже образовались волосяной матрикс и стержень волоса с волосяной луковицей, мутантные по Bmal1 животные все еще оставались в самой первой его фазе. В результате волосяные фолликулы экспериментальных животных возобновили нормальное развитие цикла роста волос лишь после почти недельной задержки. При этом аномалий в структуре зрелых фолликулов анагена у мутантных по Bmal1 или Clock мышей не было, что подтверждает участие генов циркадных часов, в первую очередь, в механизмах перехода телоген-анаген.

• Во вторичном зародыше волос раннего анагена в волосяных фолликулах мутантных по Bmal1 животных отсутствовали делящиеся клетки. При этом эпидермис и дерма этих мышей их содержали, значит, дефект пролиферации специфичен именно для волосяного фолликула [28] [29] .

• Во вторичном зародыше волос волосяных фолликулов мутантных животных отсутствовал фосфорилированный белок ретинобластомы (Rb) (маркер прохождения клеточного цикла через контрольную точку G1-S), хотя в норме его очень много. Это говорит о том, что в волосяных фолликулах экспериментальных мышей клетки-предшественники вторичного зародыша волос раннего анагена задерживаются в контрольной точке клеточного цикла G1-S.

• В коже мышей с дефицитом Bmal1 во время телогена оказалась затронута экспрессия нескольких генов-мишеней CLOCK-BMAL1, в том числе Rev-Erb?. Она снижалась в целых пятнадцать раз! Мы знаем, что REV-ERB? напрямую подавляет экспрессию гена, кодирующего ингибитор клеточного цикла G1-p21. Таким образом, в мутантной коже p21 активируется примерно в 2,5 раза сильнее.

• Активация p21 у экспериментальных животных привела к замедлению прогрессирования клеточного цикла в фазах G1-S в клетках-предшественниках вторичного зародыша волос [30] .

Пигментация волос – это результат активности специальных клеток меланоцитов. Они названы так потому, что эти клетки производят пигмент меланин и откладывают его в стержень волоса по мере его формирования [31] . Меланоциты находятся в луковице волосяного фолликула.

Пигментация фолликулов чувствительна к многочисленным внутренним факторам. На нее влияют:

• фаза цикла роста волос;

• место расположения фолликула на теле;

• раса и пол;

• чувствительность к гормонам;

• генетические дефекты;

• возрастные изменения.

Пигментацию волос регулирует множество различных веществ, таких как факторы роста, цитокины, гормоны, нейропептиды и нейромедиаторы, эйкозаноиды, циклические нуклеотиды, питательные вещества, микроэлементы. Многие из этих веществ могут действовать через механизмы межклеточной сигнализации [32] .

Пигментация необходима по нескольким причинам, которые являются различными для разных видов животных. Она выполняет несколько функций, основными из которых являются следующие:

• защита кожи от ультрафиолетового излучения солнца;

• терморегуляция;

• маскировка;

• передача сексуальных сигналов.

Кроме того, пигмент меланин, вырабатываемый меланоцитами волосяного фолликула, – это мощная ловушка свободных радикалов. То есть производство меланина внутри волосяной луковицы помогает смягчить стресс клеток, вызванный активными формами кислорода (АФК). Кроме этого, перенос меланина из меланоцитов в кератиноциты, расположенные в прекортикальном матриксе волос, способствует их дифференцировке [33] .

У человека меланоциты находятся не только в эпидермисе и волосяных фолликулах, но и в слизистых оболочках, улитке внутреннего уха, радужной оболочке глаза и среднем мозге, а также в некоторых других тканях [34] .

Зрелые меланоциты происходят от незрелых меланоцитов. Их предшественники во время эмбриогенеза мигрируют из нервного гребня (компонента эктодермы, расположенного между нервной трубкой и эпидермисом) в кожу. У взрослых активные меланоциты расположены чуть ниже прекортикальных кератиноцитов. Оттуда меланин может переноситься в кору стержня волоса, в меньшей степени – в мозговое вещество и в самых редких случаях – в кутикулу волоса [35] . В зрелом волосяном фолликуле волосистой части головы взрослого человека меланоциты распределены по нескольким различным анатомическим областям, каждой из которых соответствует определенная стадия дифференцировки.