Французский двор тогда находился в Лионе, и король воспользовался отсутствием герцога, чтобы пригласить Рене и её деверя Ипполито д'Эсте присоединиться к нему. В интригу включилась и его сестра Маргарита Наваррская, которая тоже настаивала на полезности такой встречи, написав принцессе:

– Она будет настолько выгодна герцогу, Вашему мужу, что он и его брат всегда будут чувствовать это.

Рене приняла приглашение, и дама де Субиз начала подготовку её поездки. Это предложение, адресованное двум наиболее видным представителям профранцузской партии в Ферарре, могло посеять сомнения у императора, что герцог через свою жену и своего брата установил связи с королём Франции с целью заключения возможного союза. Однако герцогиню сдерживало то, что она находилась на последних месяцах беременности и 16 декабря 1535 года родила ещё одну дочь Лукрецию д’Эсте.

Узнав, что происходило в его отсутствие, Эрколе 15 января 1536 года вернулся в Феррару. Он оказался в неловком положении: ведь жена могла рассказать своим королевским родственникам о жестоком обращении с ней. С другой стороны, отказ мог вызвать подозрения и неудовольствие короля. Герцог сообщил Франциску I, что Рене не поедет в Лион и в качестве причин сослался на политическую ситуацию, слишком опасную, чтобы допустить такое путешествие, и на состояние здоровья его жены, ослабленной последними родами. После чего прибавил:

– В Италии матери видят свой долг в том, чтобы заботиться о своих детях и оставаться с ними, а не отправляться в путешествия.

При чтении этого послания гнев короля Франции был настолько велик, что посол Феррары потребовал своего отзыва. Таким образом, Рене лишилась всякой надежды при жизни мужа снова увидеть свою родину. Кроме того, Эрколе II приказал даме де Субиз немедленно собирать вещи, хотя она, кивая на погоду, ещё на протяжении месяца оставалась в Ферраре.

Все эти события и последствия тяжёлых родов привели к тому, что Рене слегла. Герцог написал своей тётке в Мантую, умоляя её провести карнавал в Ферраре и развлечь его больную жену. Изабелла д’Эсте с радостью откликнулась на его призыв и 30 января 1536 года сообщила своему сыну, герцогу Федерико:

– Сегодня я прибыла сюда через полчаса после наступления темноты и была принята архиепископом (её племянником Ипполито д’Эсте) в четырёх милях от Феррары и обнаружила, что герцог и множество дворян и дам ожидали меня на берегу реки. Они сопроводили меня с зажжёнными факелами в моё жилище в Кастелло, напротив церкви Сан-Доменико. Вскоре после этого я навестила герцогиню, у которой была лёгкая лихорадка, а затем пошла в зал, чтобы посмотреть на танцы.

Несколько дней спустя она написала снова и рассказала о наслаждении обществом герцога и герцогини и об ужине, устроенном Эрколе в новых комнатах дворца, «за которым последовал концерт разнообразной и превосходной музыки, а затем танцы до отхода ко сну».

Результатом встречи Эрколе II с Карлом V стал его отказ от союза с Францией в пользу Империи. Тем временем в стенах дворца Эстенсе происходили события, имевшие для Рене гораздо большее значение, чем завоевание благосклонности папы или императора, и оказывающие мощное влияние на её сердце и разум. Она продолжала давать убежище гонимым реформаторам из Франции, Германии, Женевы и других областей Италии. К выдающимся личностям, придававшим блеск двору Рене в этот период, относился Челио Кальканьини, каноник кафедрального собора Феррары и апостольский протонотарий, один из самых образованных людей ХVI века. Так, он был одним из первых, кто утверждал, что земля вращается вокруг своей оси.

Грегорио Джиральди, способный греческий учёный, заявлявший, что «ему пришлось сражаться с тремя могущественными врагами – Фортуной, природой и несправедливостью людей», – по протекции Рене стал секретарём Эрколе II. Посвятив даме де Пон второй диалог своей «Поэтической истории», Джиральди обращается к ней с риторическим вопросом:

– Почему я должен знать о любви и привязанности или, скорее, благочестии, которые Вы проявляете к своему мужу, поскольку он украшен теми же знаниями и добродетелями, что и Вы?

К ним можно добавить ученого врача Манардо, автора работ как по медицине, так и о поэзии, которые принесли ему известность.

Благосклонность, которую молодая герцогиня всегда проявляла к литераторам, её интерес к религиозным вопросам, а также её восторженная преданность своей родине, сделали вполне естественным, что, в том числе, она приняла ко двору двух замечательных людей, которые были изгнаны из Франции из-за их религиозных убеждений. Поэт Клеман Маро, за которого Рене просила Маргарита Наваррская, искал там временное убежище от злобы своих врагов. При феррарском дворе, куда «Принц поэтов и Поэт принцев» приехал в 1535 году, он стал секретарём герцогини и получал жалованье 200 турских ливров в год. В своём стихотворении «Эпитет о дружбе» Маро рассказывает о приёме, оказанном ему Рене после того, как он покинул двор королевы Наварры, и описывает свою новую покровительницу в следующих строках:

Друзья мои, я изменил своей даме:

Теперь ещё одна сильна надо мной,

Рождённая дважды, с именем и душой,

Дитя короля по рождению, дитя небес по призванию…

Когда 20 марта 1536 года в носилках, запряжённых дорогими лошадьми, подаренными герцогиней, Мишель де Собон, наконец-то, отбыла на родину вместе со своим сыном, средней дочерью и остальными своими соотечественниками (кроме Анны де Партене и её мужа), Клеман Маро так прокомментировал её отъезд: