Шрифт:
Зная, что гиперактивная сигнализация mTOR может играть роль в развитии аутизма, исследователи [1443] из Университета Джона Хопкинса и Гарвардского университета провели двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с использованием сульфорафана в количестве, эквивалентном нескольким чашкам брокколи в день, с участием молодых мужчин с аутизмом [1444] – и показали преимущества, с которыми не сравнится ни один препарат [1445] . (Подробности в видео see.nf/autism.)
1443
Sato A. mTOR, a potential target to treat autism spectrum disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2016;15(5):533–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27071790/
1444
Matusheski NV, Juvik JA, Jeffery EH. Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli. Phytochemistry. 2004;65(9):1273–81. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15184012/
1445
Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD). Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(43):15550–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313065/
Есть ли что-нибудь, что можно выпить, чтобы снизить активность mTOR? Воздействие на дрожжевые клетки таким количеством кофеина, которое можно обнаружить в крови после чашки кофе, привело к ингибированию активности mTOR, достаточному для продления жизни [1446] . У мышей употребление кофе как с кофеином, так и без кофеина в одинаковой степени снижало уровень mTOR, что позволяет предположить, что в кофе может присутствовать не только кофеин [1447] . Аналогичным образом зеленый чай содержит флавоноид EGCG, который сам по себе подавляет активность mTOR в физиологически значимых концентрациях [1448] . Вероятно, поэтому применение 2 %-ного лосьона с зеленым чаем позволяет вдвое сократить количество прыщей [1449] , а употребление зеленого чая связано с увеличением продолжительности жизни [1450] .
1446
Wanke V, Cameroni E, Uotila A, et al. Caffeine extends yeast lifespan by targeting TORC1. Mol Microbiol. 2008;69(1):277–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/
1447
Takahashi K, Yanai S, Shimokado K, Ishigami A. Coffee consumption in aged mice increases energy production and decreases hepatic mTOR levels. Nutrition. 2017;38:1–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28526373/
1448
Van Aller GS, Carson JD, Tang W, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea, is a dual phosphoinositide-3-kinase/mTOR inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2011;406(2):194–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21300025/
1449
Elsaie ML, Abdelhamid MF, Elsaaiee LT, Emam HM. The efficacy of topical 2 % green tea lotion in mild-to-moderate acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(4):358–64. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19363854/
1450
Cassidy A, Chung M, Zhao N, et al. Dose – response relation between tea consumption and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Adv Nutr. 2020;11(4):790–814. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32073596/
Забота о мышцах
Если изменения рациона так хорошо подавляют mTOR, то можно ли ожидать побочных эффектов, как это случилось с рапамицином? Этот фермент входит в состав двух различных белковых комплексов – комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2). mTORC1 является ускорителем старения, в то время как mTORC2, по-видимому, защищает организм. К сожалению, рапамицин ингибирует и тот и другой, а нарушение работы mTORC2 имеет негативные последствия. Ограничение белка, однако, направлено только на mTORC1, так что вы получаете лучшее от обоих компонентов [1451] .
1451
Lamming DW. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) – rapamycin and beyond. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(5). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27048303/
Есть ли какие-либо недостатки у диетического подавления mTOR?
Сигнализация mTOR необходима для увеличения мышечной массы в ответ на тренировки с отягощением [1452] , что, по мнению одного из редакторов журнала по реабилитационной медицине, представляет собой «загадку mTOR: необходим для функционирования мышц, но опасен для жизни» [1453] . Однако предположение о том, что ограничение лейцина ускоряет потерю мышечной массы с возрастом, не находит подтверждения. Более высокая активация mTOR у мужчин может объяснить, почему они живут меньше, чем женщины [1454] , при этом у мужчин наблюдается более высокая скорость возрастной потери мышечной массы [1455] . Кроме того, многомесячный прием пожилыми мужчинами лейциновых добавок с пищей не привел к увеличению мышечной массы или силы [1456] , [1457] .
1452
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1453
Morley JE. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but dangerous for survival. J Am Med Dir Assoc. 2016;17(11):963–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27780571/
1454
Blagosklonny MV. Why men age faster but reproduce longer than women: mTOR and evolutionary perspectives. Aging (Albany NY). 2010;2(5):265–73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519781/
1455
Markofski MM, Dickinson JM, Drummond MJ, et al. Effect of age on basal muscle protein synthesis and mTORC1 signaling in a large cohort of young and older men and women. Exp Gerontol. 2015;65:1–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25735236/
1456
Leenders M, Verdijk LB, van der Hoeven L, et al. Prolonged leucine supplementation does not augment muscle mass or affect glycemic control in elderly type 2 diabetic men. J Nutr. 2011;141(6):1070–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21525248/
1457
Verhoeven S, Vanschoonbeek K, Verdijk LB, et al. Long-term leucine supplementation does not increase muscle mass or strength in healthy elderly men. Am J Clin Nutr. 2009;89(5):1468–75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19321567/
У мышей блокирование mTOR рапамицином защищает стареющие мышцы. У особей, генетически сконструированных с чрезмерной стимуляцией mTOR, происходит катастрофическое разрушение мышечной массы, которое предотвращается ингибированием mTOR. Это позволяет предположить, что mTOR виноват в старении мышц [1458] .
Пища для размышлений
Фермент mTOR признан одним из основных факторов старения [1459] , если хотите, «великим дирижером» старения [1460] . (Фермент mTOR, по-видимому, привлекает внимание авторов исследований своим удобством создавать каламбуры [1461] : «TORwards a Victory over Aging» [1462] или, что мне больше нравится, «The Magic Hammer of TOR» [1463] .) Возможно, как никакая другая стратегия борьбы со старением, ингибирование mTOR нарушает целый ряд дегенеративных процессов [1464] , что объясняет, почему препарат рапамицин, блокирующий mTOR, в настоящее время является наиболее эффективным фармакологическим продуктом, когда-либо разработанным для борьбы со старением [1465] . Нефармакологические подходы к замедлению работы этого «стимулятора старения» [1466] включают ограничение потребления некоторых аминокислот, таких как метионин и лейцин, ограничение белка в целом или полный контроль питания.
Чтобы замедлить старение:
• выполняйте все шаги по активизации AMPK со с. 32;
• стремитесь придерживаться рекомендуемой суточной нормы потребления белка – 0,8 г на килограмм массы тела, что составляет около 45 г в день для женщины среднего роста и около 55 г в день для мужчины среднего роста;
• выбирайте растительные источники белка, когда это возможно.
1458
Tang H, Shrager JB, Goldman D. Rapamycin protects aging muscle. Aging (Albany NY). 2019;11(16):5868–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31454792/
1459
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1460
Kennedy BK, Lamming DW. The mechanistic target of rapamycin: the grand conducTOR of metabolism and aging. Cell Metab. 2016;23(6):990–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27304501/
1461
Тор (Tor) – в германо-скандинавской мифологии бог грома и молний, защищающий богов и людей от великанов и чудовищ с помощью боевого молота (hammer). – Примеч. ред.
1462
Lamming DW, Salmon AB. TORwards a victory over aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(1):1–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31544928/
1463
Caldana C, Martins MCM, Mubeen U, Urrea-Castellanos R. The magic “hammer” of TOR: the multiple faces of a single pathway in the metabolic regulation of plant growth and development. J Exp Bot. 2019;70(8):2217–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30722050/
1464
Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(4):183–203. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31937935/
1465
Kaeberlein M, Galvan V. Rapamycin and Alzheimer’s disease: time for a clinical trial? Sci Transl Med. 2019;11(476):eaar4289. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30674654/
1466
Kapahi P, Chen D, Rogers AN, et al. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010;11(6):453–65. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20519118/
Окисление
Эрл Штадтман, известный биохимик, лауреат Национальной научной медали – высшей награды за научные достижения в США, однажды сказал: «Старение – это болезнь. Продолжительность человеческой жизни зависит от количества свободных радикалов, которые накапливаются в клетках. Когда клеткам нанесены слишком сильные повреждения, они больше не могут выжить и просто сдаются» [1467] .
Эта концепция, впервые предложенная в 1972 году [1468] и известная сегодня как митохондриальная теория старения, предполагает, что со временем повреждение митохондрий свободными радикалами приводит к потере клеточных функций и энергии. Митохондрии – это источник энергии для наших клеток. Вспомните, как вы раз за разом заряжаете свой телефон: с каждой подзарядкой его емкость уменьшается. Точно так же, накапливая повреждения от свободных радикалов, митохондрии могут со временем утратить свою функциональность.
1467
Sansevero TB. The Profit Machine. Cultiva Libros; 2009.
1468
Harman D. The biologic clock: the mitochondria? J Am Geriatr Soc. 1972;20(4):145–7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5016631/
Полный разгром
О том, что такое свободные радикалы и как они образуются, какова квантовая биология окислительного фосфорилирования, я постарался максимально просто объяснить в главе «Как не умереть от болезней головного мозга» книги «Не сдохни!». Достаточно сказать, что свободные радикалы, как правило, представляют собой нестабильные, бурно реагирующие молекулы с непарным электроном.
Электроны, крошечные строительные блоки материи, любят путешествовать парами. Свободные радикалы пытаются объединить свои непарные электроны в пары, отбирая их у любой молекулы на своем пути [1469] . Это может иметь различные последствия в зависимости от того, какая молекула подвергается нападению. При атаке на жиры могут быть нарушены клеточные мембраны [1470] . При атаке на ферменты они могут быть инактивированы [1471] . Когда повреждаются другие белки, они могут распутаться и создать новые структуры, которые наша собственная иммунная система воспримет как чужеродные, что приведет к аутоиммунному воспалению [1472] . А когда свободные радикалы отрывают электроны от ДНК, наши гены могут мутировать, и нити ДНК буквально разрываются [1473] . К счастью, в организме имеется целый ряд антиоксидантов, способных без вреда для здоровья отдать свободные электроны и тем самым обезвредить свободные радикалы.
1469
Talaulikar VS, Manyonda IT. Vitamin C as an antioxidant supplement in women’s health: a myth in need of urgent burial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(1):10–3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21507551/
1470
Liebman SE, Le TH. Eat your broccoli: oxidative stress, NRF2, and sulforaphane in chronic kidney disease. Nutrients. 2021;13(1):266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33477669/
1471
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
1472
Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. A review on the oxidative and nitrosative stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro)degenerative processes in that illness. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):676–92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20471444/
1473
Peng C, Wang X, Chen J, et al. Biology of ageing and role of dietary antioxidants. Biomed Res Int. 2014;2014:831841. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24804252/
Дисбаланс между избытком свободных радикалов и недостаточной антиоксидантной защитой называется окислительным стрессом. Согласно этой теории, поврежденные клетки, по сути, являются причиной старения. Таким образом, старение и болезни рассматриваются как окисление нашего организма. Помните эти коричневые старческие пятна на тыльной стороне рук? Это окисленные жиры и белки под кожей. Считается, что именно из-за окислительного стресса появляются морщины [1474] , из-за него мы становимся более забывчивыми [1475] , из-за него с возрастом разрушаются системы наших органов. В общем, согласно этой теории, мы ржавеем [1476] . (Ржавчина – это окисление металла.) А значит, нужно употреблять в пищу большее количество антиоксидантов. Но работает ли это на самом деле? Несмотря на 20 000 опубликованных обзоров более чем четверти миллиона работ, посвященных антиоксидантам [1477] , этоостается спорной темой [1478] . Прежде всего, давайте разберемся, верна ли вообще теория связи окисления и старения.
1474
Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin. Biomolecules. 2015;5(2):545–89. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25906193/
1475
Logan S, Royce GH, Owen D, et al. Accelerated decline in cognition in a mouse model of increased oxidative stress. GeroScience. 2019;41(5):591–607. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31641924/
1476
Hensley K, Floyd RA. Reactive oxygen species and protein oxidation in aging: a look back, a look ahead. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):377–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11795897/
1477
Yeung AWK, Tzvetkov NT, El-Tawil OS, Bungau SG, Abdel-Daim MM, Atanasov AG. Antioxidants: scientific literature landscape analysis. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8278454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30728893/
1478
Bast A, Haenen GRMM. Ten misconceptions about antioxidants. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):430–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23806765/