Историки до сих пор спорят о роли американцев (в России их тогда называли бостонцами) в провоцировании индейского восстания против России в 1802 году. Академик Николай Болховитинов не отрицает роль этого фактора, но считает, что «происки бостонцев» были намеренно преувеличены руководством Российско-Американской компании, а на самом деле «большинство английских и американских капитанов занимали нейтральную позицию либо благожелательно относились к русским». Тем не менее одним из непосредственных поводов к выступлению тлинкитов стали действия капитана американского судна «Глоуб» Уильяма Каннингема. Он пригрозил индейцам полным прекращением с ними всяческой торговли, если они не избавятся от русского присутствия на их земле.

В результате в июне 1802 года тлинкиты в количестве полутора тысяч неожиданно атаковали и сожгли крепость Михаила Архангела на острове Ситка, уничтожив её немногочисленный гарнизон. Любопытно, что и в обороне русского поселения, и в нападении на него участвовало несколько американских матросов, причём некоторые из них дезертировали с американского судна «Дженни», которым командовал капитан Джон Крокер. На следующий день, также воспользовавшись фактором внезапности, индейцы перебили возвращавшуюся в крепость промысловую партию, а взятых в плен полукровок-креолов Василия Кочесова и Алексея Евглевского до смерти замучили пытками. Через несколько дней тлинкиты уничтожили 168 человек из Ситхинской партии Ивана Урбанова. Уцелевших русских, кадьякцев и алеутов, в том числе вызволенных из плена женщин и детей, взяли на борт оказавшиеся поблизости британский бриг «Юникорн» и два американских судна – «Алерт» и небезызвестный «Глоуб». Как горько замечает Болховитинов, его капитан Уильям Каннингем захотел «по-видимому, полюбоваться результатами своей антирусской агитации».

Потеря Ситки стала тяжёлым ударом для главного правителя русских колоний в Северной Америке Александра Баранова. Он с трудом удержался от немедленной мести и решил накопить силы для ответного удара по тлинкитам. Собрав внушительную флотилию из трёх кораблей и 400 туземных байдарок, в апреле 1804 года Баранов отправился в карательную экспедицию против тлинкитов. Он намеренно выстроил свой маршрут не по кратчайшему пути, а по огромной дуге, чтобы наглядно убедить местных индейцев в русском могуществе и неизбежности наказания за разорение Ситки. Это ему удалось – при приближении русской эскадры тлинкиты в панике покидали свои селения и прятались в лесах. Вскоре к Баранову присоединился военный шлюп «Нева», совершавший под командованием знаменитого капитана Юрия Лисянского кругосветное путешествие. Итог сражения был предопределён – тлинкиты были разгромлены, а вместо уничтоженной ими крепости Михаила Архангела Баранов основал поселение Ново-Архангельск, ставшее столицей Русской Америки (теперь это город Ситка).

Однако на этом противостояние Российско-Американской компании с индейцами не закончилось – в августе 1805 года тлинкиты уничтожили русскую крепость Якутат, вырезав там всех русских и алеутов, невзирая на возраст и пол. Известие об этом вызвало брожение среди коренных обитателей Аляски. Так тяжело восстановленный среди них авторитет России снова оказался под угрозой. По мнению Болховитинова, за время войны 1802–1805 годов погибло около полусотни русских «и с ними ещё много островитян», то есть союзных им аборигенов. Сколько людей потеряли тлинкиты, естественно, никто не считал.

В одном из музеев Аляски хранятся захваченные ими трофеи: медная пушка и шпага коменданта Якутата Ларионова. Сын Ларионова провёл в плену у тлинкитов пятнадцать лет. Когда русские осадили Ситку, колоши ночью ускользнули из неё, предварительно умертвив своих детей и стариков, а также собак, чтобы не выдали их лаем.

Завоеватели тоже расправлялись с противниками, но детей всё-таки не трогали. Колоши понимали это по-своему. Один из пленников заявил Баранову: «Я тебя не боюсь, это вы боитесь даже младенцев!» Одного православного миссионера колоши съели, заявив, что в духе христианского учения причастились плотью и кровью.

Тут следует ответить на закономерный вопрос – почему владения огромной и могущественной Российской империи оказались так уязвимы перед нападениями сравнительно небольшого племени диких индейцев? Тому было две причины, тесно связанные между собой. Во-первых, собственно русское население Аляски тогда составляло несколько сотен человек. Ни правительство, ни Российско-Американская компания не озаботились заселением и хозяйственным освоением этой огромной территории. Для сравнения: за четверть века до этого только в Канаду с юга переселилось свыше 50 тысяч лоялистов – британских колонистов, сохранивших верность английскому королю и не признавших независимость США. Во-вторых, у русских поселенцев катастрофически не хватало снаряжения и современного вооружения, в то время как противостоящих им тлинкитов англичане и американцы регулярно снабжали ружьями и даже пушками. Посетивший с инспекционной поездкой Аляску в 1805 году русский дипломат Николай Резанов отмечал, что у индейцев «ружья английские, а у нас охотские, которые никогда никуда за негодностию их не употребляются».

Находясь на Аляске, Резанов в сентябре 1805 года купил у зашедшего в Ново-Архангельск американского капитана Джона Д’Вулфа трёхмачтовую бригантину «Юнона», а весной следующего года со стапелей местной верфи торжественно спустили на воду восьмипушечный тендер «Авось». На этих кораблях в 1806 году Резанов отправился из Ново-Архангельска в испанский форт Сан-Франциско. Он рассчитывал договориться с испанцами, владевшими тогда Калифорнией, о торговых поставках продовольствия для Русской Америки. Нам вся эта история известна по популярной рок-опере «Юнона и Авось», романтический сюжет которой основан на реальных событиях.

Заключённое в 1805 году перемирие между Барановым и верховным вождём тлинкитского клана киксади Катлианом зафиксировало хрупкий статус-кво в регионе. Индейцам не удалось изгнать русских со своей территории, но они сумели отстоять свободу. В свою очередь Российско-Американская компания хоть и вынуждена была считаться с тлинкитами, но смогла сохранить свой морской промысел на их землях. Вооружённые стычки между индейцами и русскими промышленниками неоднократно случались на протяжении всей последующей истории Русской Америки, но всякий раз администрации РАК удавалось их локализовать, не доводя ситуацию до крупномасштабной войны, как в 1802–1805 годах.