В 1867 году, защитив диссертацию об эмбриональном развитии рыб и ракообразных, Мечников получил докторскую степень Петербургского университета, где затем преподавал зоологию и сравнительную анатомию.

Илья Ильич тяжело переносил своё одиночество в большом, шумном Петербурге. Единственным светлым пятном в этой трудной жизни была семья Бекетовых. Илья Ильич всё чаще бывал у них. Там же он постоянно встречался с Людмилой Васильевной Федорович. Дружеские беседы, заботливая внимательность молодой девушки давали Илье Ильичу тепло, в котором он так нуждался.

Мечников решил жениться на Людмиле, хотя к тому времени она уже болела туберкулёзом. И вот наступил день свадьбы. Радость не смогла улучшить состояния здоровья невесты. Не было сил из-за одышки на своих ногах пройти расстояние от экипажа до алтаря в церкви. Бледную, с восковым лицом Людмилу Васильевну внесли в церковь в кресле. Так началась супружеская жизнь Ильи Ильича. Нежная забота о любимой, тщательный уход и лечение не смогли улучшить состояние здоровья Людмилы Васильевны. Шли дни упорной борьбы с болезнью и нуждой. Нужно было много денег, и со всей энергией, на которую он был способен, Илья Ильич старался изыскать средства для улучшения своего служебного, а следовательно, и материального положения.

Зимой 1870 года Мечников начал читать зоологию студентам университета в Одессе. Кроме чтения курса, Мечников по-прежнему занимался переводами и писал статьи. Однако, несмотря на лечение за рубежом, жене становилось всё хуже. Людмила Васильевна умерла на Мадейре 20 апреля 1873 года.

К тому времени, когда умерла жена, у Мечникова сильно ухудшилось зрение, что ставило под вопрос занятия наукой. Он предпринял неудачную попытку покончить жизнь самоубийством, выпив морфий. К счастью, доза морфия оказалась столь большой, что его вырвало.

Но жизнь лечит. Будучи преподавателем Одесского университета, он встретил молоденькую студентку Ольгу Белокопытову, на тринадцать лет младше его, и полюбил вновь. В феврале 1875 года состоялась их свадьба. Когда Ольга заразилась брюшным тифом, Мечников снова попытался свести счёты с жизнью, на этот раз посредством инъекции возбудителей возвратного тифа. Тяжело переболев, он, однако, выздоровел: болезнь поубавила долю столь характерного для него пессимизма и вызвала улучшение зрения. Хотя и от второй жены у Мечникова не было детей, после смерти родителей Ольги, ушедших из жизни друг за другом в течение года, супруги стали опекунами двух её братьев и трёх сестёр.

В выборе подруги жизни Илья Ильич не ошибся. Ольга Николаевна сделала всё, чтобы он смог целиком отдаться служению науке. Со своей стороны, Мечников помог Ольге Николаевне достигнуть того, о чём она мечтала в юности.

Ольга Николаевна с благодарностью писала о том, что Илья Ильич, «…стоявший во сто раз выше меня, не только не подавлял моей личности, тогда ещё гибкой и не установившейся, но, напротив, всегда бережно относился к ней… Его живость, сообщительная весёлость, любознательность, способность всё отлично организовывать делали его несравненным товарищем и руководителем. Работать с ним было величайшим благом, потому что, щедро делясь своими мыслями, сообщая своё увлечение и интерес к исследованию, он в то же время создавал атмосферу тесного общения и искания знания и правды, и самому скромному работнику это позволяло чувствовать, что он участвует в выполнении высокой цели…»

Одесса была идеальным местом для изучения морских животных. Мечников пользовался любовью студентов, однако растущие социальные и политические беспорядки в России угнетали его. Вслед за убийством царя Александра II в 1881 году реакционные действия правительства усилились, и Мечников, подав в отставку, переехал в итальянскую Мессину.

«В Мессине, — вспоминал он позднее, — совершился перелом в моей научной жизни. До того зоолог, я сразу сделался патологом». Открытие, круто изменившее ход его жизни, было связано с наблюдениями за личинками морской звезды. Наблюдая за этими прозрачными животными, Мечников заметил, как подвижные клетки окружают и поглощают чужеродные тела, подобно тому, как это происходит при воспалительной реакции у людей. Если чужеродное тело было достаточно мало, блуждающие клетки, которые он назвал фагоцитами, могли полностью поглотить пришельца.

Мечников был не первым учёным, наблюдавшим, что лейкоциты у животных пожирают вторгшиеся организмы, включая бактерии. В то же время считалось, что процесс поглощения служит, главным образом, для распространения чужеродного вещества по всему телу через кровеносную систему. Мечников придерживался иного объяснения, т. к. смотрел на происходящее глазами эмбриолога. У личинок морских звёзд подвижные фагоциты не только окружают и поглощают вторгшийся объект, но также резорбируют и уничтожают другие ткани, в которых организм более не нуждается.

Лейкоциты человека и подвижные фагициты морской звезды эмбриологически гомологичны, т. к. происходят из мезодермы. Отсюда Мечников сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, в действительности выполняют защитную или санитарную функцию. Далее он продемонстрировал деятельность фагоцитов у прозрачных водяных блох. «Согласно этой гипотезе, — писал впоследствии Мечников, — болезнь должна рассматриваться как борьба между патогенными агентами — поступившими извне микробами — и фагоцитами самого организма. Излечение будет означать победу фагоцитов, а воспалительная реакция будет признаком их действия, достаточного для предотвращения атаки микробов». Однако идеи Мечников в течение ряда лет не воспринимались научной общественностью.