В 1886 году Мечников вернулся в Одессу, чтобы возглавить вновь организованный Бактериологический институт, где он изучал действие фагоцитов собаки, кролика и обезьяны на микробы, вызывающие рожистое воспаление и возвратный тиф. Его сотрудники работали также над вакцинами против холеры кур и сибирской язвы овец. Преследуемый жаждущими сенсаций газетчиками и местными врачами, упрекавшими Мечникова в отсутствии у него медицинского образования, он вторично покидает Россию в 1887 году.

Встреча с Луи Пастером в Париже привела к тому, что великий французский учёный предложил Мечникову заведовать новой лабораторией в Пастеровском институте. Мечников работал там в течение следующих 28 лет, продолжая исследования фагоцитов.

Мечников в течение многих лет жил в Париже на улице Дюто поблизости от своей лаборатории. Он был постоянно занят вопросами улучшения и расширения работы Пастеровского института, популяризации его научных трудов. Он писал статьи в журналы, читал лекции по бактериологии для медиков при Пастеровском институте, беседовал с журналистами; охотно делился сведениями с людьми, проявлявшими интерес к данной области знания. Наука никогда не оставалась для Мечникова мёртвой буквой.

Всей душой преданный своему делу, Илья Ильич не терпел расхлябанности, в его лаборатории работали дружно, стремления всех были сосредоточены на разрешении общих задач.

Много лет подряд Мечников проводил лето на даче в Севре, а с 1903 года перебрался туда на постоянное жительство. Илье Ильичу исполнилось тогда пятьдесят семь лет. Чем старше становился он, тем более жизнеутверждающим и радостным становилось его мироощущение.

Пастеровский институт постоянно испытывал нужду в денежных средствах. Многие исследования требовали дорогостоящего оборудования и животных для экспериментов, а денег не хватало. Частная благотворительность вещь весьма непостоянная. Сколько унижений приходилось переносить, чтобы получить у богачей жалкую подачку для науки!

В 1908 году одинокий престарелый богач Ифла-Озирис перед смертью завещал Пастеровскому институту всё своё состояние — двадцать восемь миллионов франков. Стало возможным улучшить лабораторное оборудование, и впервые научный руководитель института Пастера Илья Ильич Мечников стал получать вознаграждение за свой труд!

Не всё было просто и в науке. Драматические картины сражений фагоцитов, которые рисовал Мечников в своих научных отчётах, были встречены в штыки приверженцами гуморальной теории иммунитета, считавшими, что центральную роль в уничтожении «пришельцев» играют определённые вещества крови, а не содержащиеся в крови лейкоциты. Мечников, признавая существование антител и антитоксинов, описанных Эмилем фон Берингом, энергично защищал свою фагоцитарную теорию. Вместе с коллегами он изучал также сифилис, холеру и другие инфекционные заболевания.

Выполненные в Париже работы Мечникова внесли вклад во многие фундаментальные открытия, касающиеся природы иммунной реакции. Один из его учеников, Жюль Борде, показал, какую роль играет комплемент (вещество, найденное в нормальной сыворотке крови и активируемое комплексом «антиген — антитело») в уничтожении микробов, делая их более подверженными действию фагоцитов. Наиболее важный вклад Мечникова в науку носил методологический характер: цель учёного состояла в том, чтобы изучать «иммунитет при инфекционных заболеваниях… с позиций клеточной физиологии».

Когда представления о роли фагоцитоза и функции лейкоцитов получили более широкое распространение среди иммунологов, Мечников обратился к другим идеям, занявшись, в частности, проблемами старения и смерти. В 1903 году он опубликовал книгу, посвящённую «ортобиозу», или умению «жить правильно» — «Этюды о природе человека», в которой обсуждается значение пищи и обосновывается необходимость употребления больших количеств кисломолочных продуктов, или простокваши, заквашенной с помощью болгарской палочки. Имя Мечникова связано с популярным коммерческим способом изготовления кефира, однако учёный не получал за это никаких денег.

Совместно с Паулем Эрлихом Мечников был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1908 года «за труды по иммунитету». Как отметил в приветственной речи К. Мёрнер из Каролинского института, «после открытий Эдварда Дженнера, Луи Пастера и Роберта Коха оставался невыясненным основной вопрос иммунологии: „Каким образом организму удаётся победить болезнетворных микробов, которые, атаковав его, смогли закрепиться и начали развиваться?“ Пытаясь найти ответ на этот вопрос, — продолжал Мёрнер, — Мечников положил начало современным исследованиям по… иммунологии и оказал глубокое влияние на весь ход её развития».

Поездка в Стокгольм превратилась в триумфальное шествие. Празднества в честь Ильи Ильича Мечникова следовали одно за другим.

Мечников по этому поводу иронизировал: «Нобелевская премия, подобно волшебному жезлу, впервые открыла миру значение моих скромных работ».

В 1909 году учёный вернулся на родину, где продолжал исследование кишечных микробов и брюшного тифа.

Умер Мечников в Париже 2 (15) июля 1916 года в возрасте семидесяти одного года после нескольких инфарктов миокарда.