После тяжелой работы Гильгамеш искупался в ручье, с «грязным он разлучился, чистым он облачился», и его красоту заметила богиня Иштар. Она спустилась с неба и предложила Гильгамешу себя в жены. Но он отказался ввиду скверной репутации богини.

Некоторые историки видят в конфликте Гильгамеша и Иштар отражение реально существовавшего конфликта царской и жреческой власти.

Оскорбленная богиня попросила своего отца, бога Ану, создать исполинского быка, который уничтожил бы дерзкого Гильгамеша. Бык появился. Но Гильгамеш с помощью Энкиду победил и это чудовище, и герои со славой возвратились в Урук.

Ночью Энкиду увидел во сне Совет богов. Боги гневались зато, что Гильгамеш и Энкиду убили Хумбабу, находившегося под покровительством Энлиля, и быка, созданного Ану, и спорили о том, должны ли понести наказание оба героя или только один из них. В конце концов боги решили.

«Пусть умрет Энкиду, Но Гильгамеш умереть не должен».

Энкиду рассказал свой сон Гильгамешу — и оба они опечалились. Гильгамеш попытался умилостивить богов жертвами, пообещал украсить золотом их кумиры, но боги ответили: «Не трать, о царь, на кумиры злата, Слова, что сказано, бог не изменит…» По воле богов Энкиду заболел и умер. Гильгамеш горько оплакивал друга:

Со всей страны созвал Гильгамеш лучших мастеров и приказал им сделать статую Энкиду: тело — из золота, лицо — из алебастра, волосы — из лазурита.

С почестями похоронив Энкиду, Гильгамеш облачился в рубище и бежал в пустыню. Его терзала не только печаль по умершему другу, но и мысль о собственной смертности, которую он только теперь осознал: «И я не так ли умру, как Энкиду? Тоска в утробу мою проникла, Смерти страшусь и бегу в пустыню…» Гильгамеш решил разыскать мудрого Утнапишти, единственного бессмертного среди людей, и узнать у него тайну бессмертия.

Много дней шел Гильгамеш и наконец дошел до высоких гор, вершины которых подпирали небо, а основания уходили в преисподнюю. Здесь кончался мир людей и начинался неведомый путь, по которому солнце на рассвете всходило на небо, а на закате уходило во тьму.

Этот путь охраняли люди-скорпионы. Они попытались задержать Гильгамеша:

Он устремился во тьму и, пройдя через нее, вышел к свету иного мира. Он увидел чудесный сад, где листья на деревьях были из лазурита, а плоды — из сердолика. За садом простиралось бескрайнее море — море Смерти, а на его берегу, на крутом обрыве жила хозяйка богов Сидури.

Узнав, что Гильгамеш хочет найти бессмертие, Сидури не одобрила его намерения:

Далее она пытается убедить Гильгамеша, что он должен радоваться жизни, пока жив:

Но Гильгамеш отказался вернуться в мир людей и продолжал свой путь. Переплыв через темные воды, он предстал перед бессмертным Утнапишти, обитавшим на другом берегу моря Смерти.

Утнапишти также, как и Сидури, говорит Гильгамешу, что боги определили человеку жизнь и смерть и повелели «жить живому». Мудрый старец упрекает Гильгамеша за то, что он пренебрег долгом правителя и покинул свой народ: «Обрати лицо свое, Гильгамеш, к твоим людям. Почему их правитель рубище носит?» Затем следует вставной эпизод: Утнапишти рассказываете том, что во время Великого потопа именно он построил ковчег, спас свою семью и по паре всех зверей и птиц, не дав угаснуть жизни на земле. За это боги наградили его бессмертием.

Сказание о Великом потопе не связано с эпосом о Гильгамеше и было включено в повествование лишь затем, чтобы подчеркнуть мысль о том, что только за исключительный, небывалый в прошлом и невозможный в будущем подвиг человек смог обрести бессмертие, что это — единственный случай.

Гильгамеш впадает в отчаяние:

Желая утешить Гильгамеша, Утнапишти рассказал ему, что на дне моря Смерти растет цветок, возвращающий молодость. Добывший его хоть и не обретет бессмертия, но все же удлинит свою жизнь.

Гильгамеш привязал к ногам два тяжелых камня, нырнул на дно моря и сорвал чудесный цветок. С драгоценной добычей Гильгамеш благополучно достиг мира людей.

Он остановился у озера, чтобы омыться земной водой, но тут из норы выползла змея и похитила чудесный цветок. Змея сбросила старую кожу и обрела новую молодость, а Гильгамеш ни с чем вернулся в родной город.

Но когда он увидел могучие стены Урука, возведенные некогда по его приказанию, душа его преисполнилась гордости.

Конец поэмы с трудом поддается толкованию, но большинство исследователей склонны видеть здесь оптимистическую мысль о том, что истинное бессмертие человека — в его делах, совершенных в течение жизни.